3 marca 2009

Nowotwory – Terapia nadziei

W jesiennym numerze „Journal of the Pezcoller Foundation” opublikowano wygłoszony w Trento 9 maja 2008 r. wykład dr. Axela Ulricha, uhonorowanego doroczną nagrodą Fundacji, pt. „Nowe terapie celowane w chorobach nowotworowych”. Wiek XXI, dzięki wielu odkryciom genetyki ostatnich 30 lat i badań prowadzonych nadal, stwarza nowe podejście do leczenia chorób nowotworowych na poziomie molekularnym. Warto, aby ogół lekarzy poznał historię i rozwój sposobów leczenia nowotworów.

Choroby nowotworowe są wciąż drugą, po choro bach układu krążenia, przyczyną zgonów. Każdego roku na świecie z powodu nowotworów umiera ok. 7,5 mln osób. Mimo nowych leków, rozwoju chirurgii i radioterapii – tylko 30-40% można leczyć skutecznie.
Dzięki szybkiemu postępowi badań genetycznych w ostatnich dekadach udało się jednak dotrzeć do sedna problemu powstawania nowotworów. Jest to choroba genomu, ponieważ część materiału genetycznego „wariuje” lub „ucieka spod kontroli”. Pewne geny w komórkach są tak zmienione przez mutacje, że nie komunikują się prawidłowo z tkankami otaczającymi. W jakimś momencie system kontroli komórkowej całkowicie zawodzi, a chore komórki zaczynają się dzielić w sposób niekontrolowany, tworząc guzy i rozprzestrzeniając się po całym organizmie.
Badania Axela Ulricha nad genem insuliny (1978) spowodowały, że został on zatrudniony w Genentech w San Francisco (pierwszej takiej instytucji na świecie). Badania nad genialnym systemem informacyjnym bilionów komórek naszego ciała ukierunkowały jego zainteresowania na powstawanie i rozwój nowotworów.
Dziś już wiemy, że komórki przekazują przychodzące sygnały za pomocą „szczególnych anten molekularnych” – nazywanych receptorami – poprzez błony do wnętrza komórki. Używając różnych molekularnych kontaktów w komórce, system komunikacji reguluje wiele ważnych procesów biologicznych, takich jak rozwój komórki, metabolizm, a także specjalizację niedojrzałych komórek w komórki różnych narządów.
Molekuły uczestniczące w tej kaskadzie odgrywają znaczącą rolę w chorobach nowotworowych – dlatego że zostały uszkodzone albo są nieprawidłowe, ponieważ zostały utworzone w błędny sposób, w złym czasie. W rzeczywistości wszystkie produkty znane jako ludzkie „geny raka” lub onkogeny – są nieprawidłowymi wariantami cząsteczek (molekuł), które są zaangażowane w łańcuch sygnałów kontrolujących ważne, prawidłowe funkcje komórki.
W 1980 r. autor, wraz z kolegami, odkrył receptor dla przekaźnikowej substancji, zwany Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Inni badacze z kolei odkryli i scharakteryzowali gen raka „src”. Wykazano, że zmutowane normalne geny mogą odgrywać decydującą rolę w powstawaniu nowotworu. Okazało się, że niezmutowany receptor EGF jest odpowiedzialny za przenoszenie sygnałów wzrostu prawidłowych komórek. Stwierdzono też, że nadprodukcja białek receptora EGF może być przyczyną zmiany prawidłowej komórki w rakową. Odkrycie to wniosło nowe spojrzenie na karcinogenezę i umożliwiło leczenie, którego celem jest pewna cecha niektórych komórek raka, ale pozwala również zaoszczędzić komórki zdrowe.
W dalszym badaniu, identyfikując części DNA zawierające informacje genetyczne dla EGF, znaleziono receptor bardzo podobny, ale pochodzący z innego genu. Produkt tego nadal nieznanego genu nazwano HER2 (Human EGFR Related Receptor). Łącząc badania molekularne z badaniami klinicznymi, stwierdzono, że w ok. 28% przypadków rak piersi u kobiet zawiera nienormalnie wysoką liczbę genów HER2. W wyniku dalszych badań stało się jasne, że im więcej genów HER2 znajduje się w komórkach raka, tym bardziej agresywny jest nowotwór i krótsze życie pacjentki.
HER 2 to pierwszy odkryty onkogen, który jest przyczyną raka u człowieka. Okazało się również, że odkrycia te sugerują zupełnie nową klasyfikację nowotworów. Dotychczas nowotwór charakteryzowało umiejscowienie anatomiczne i utkanie pierwotnego guza (klasyfikacja TNM). Obecnie wiemy, że konieczna jest również wiedza, jakie geny są uszkodzone, ponieważ wpływa to znacząco na agresywność nowotworu i determinuje najbardziej efektywne leczenie.
W połowie lat 70. ubiegłego wieku G. Köhler i C. Milstein opracowali technologię, która otworzyła niespotykane możliwości w badaniach biomedycznych. Wynaleźli oni drogę produkcji przeciwciał monoklonalnych przeciw niemal wszystkim białkom. Są to cząsteczki, które przyczepiają się tylko do tego typu białek, które uprzednio „wytrenowano” w laboratorium. Takie przeciwciała zostały utworzone i użyte w badaniach nad HER2. W badaniach na myszach przeciwciała monoklonalne przeciw HER2 skutecznie ograniczały rozwój guza, jeżeli komórki nowotworowe produkowały duże ilości HER2.
Mimo tych odkryć minęło jeszcze ok. 10 lat, zanim firmy farmaceutyczne zaczęły stosować inżynierię genetyczną dla rozwoju leków przeciwnowotworowych. Nawet tak prężna i innowacyjna firma, jak amerykańska Genentech z Kalifornii, po nieudanych doświadczeniach z „tumor necrosis factor” (TNF) i interferonem nie była skłonna podjąć ryzyka badań i produkcji leków przeciwnowotworowych. Większość innowacji w dziedzinie badań nad rakiem pochodziła w ostatnich latach z badań podstawowych. Dopiero po jakimś czasie lepiej działające przeciwciała zostały przetestowane u pacjentek z rakiem piersi w ramach szerokich badań klinicznych. W listopadzie 1998 r. w USA licencję uzyskał nowy lek pod nazwą Herceptin.
Badania z tego obszaru były prowadzone w Instytucie Biochemii Max Planck Society pod Monachium przez A. Ulricha, który wraz z zespołem kontynuował badania nad receptorem kinazy tyrozynowej (RTKin). RTKin są białkami zakotwiczonymi w błonie komórkowej i przy odpowiedniej stymulacji powodują aktywację i dezaktywację pewnych genów w jądrze komórki.
We wczesnych latach 90. XX wieku jedna z jego współpracownic (B. Millaner) odkryła kinazę tyrozynową nazwaną Flk-1, która odgrywa rolę w angiogenezie – tworzeniu nowych naczyń krwionośnych. Prawidłowo angiogeneza ma miejsce głównie wtedy, kiedy narządy i naczynia krwionośne powstają w czasie rozwoju zarodka. W 1994 r. udowodniono, że wzrost guza zależy od funkcji Flk-1. To oznaczało, że Flk-1 może być celem dla nowej terapii nowotworów. Terapia ta polega na odcięciu dopływu krwi do guza. Guz może osiągać wymiary grochu bez żadnych dodatkowych dróg zaopatrzenia, ale dla dalszego rozwoju komórki nowotworu stosują pewien trik. W pewnym momencie zaczynają wydzielać czynnik wzrostu VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Dla otaczających naczyń krwionośnych, w których komórkach jest zlokalizowana Flk-1, jako antenowa cząsteczka, jest to sygnał pozwalający nowym kapilarom rozrastać się w kierunku guza. W ten sposób nowotwór tworzy własną sieć naczyń krwionośnych zaopatrujących go w tlen i substancje odżywcze.
W dalszych doświadczeniach udowodniono, że skuteczne obniżenie funkcji Flk-1 wstrzymuje rozwój systemu naczyń krwionośnych do guza i zatrzymuje jego wzrost. Dowodzi to jasno, że Flk-1 odgrywa ważną rolę w angiogenezie nowotworu i konieczne jest poszukiwanie substancji, która skutecznie zablokuje aktywność receptora, a nie będzie inwazyjna dla tkanek pacjenta.

Aby opracować właściwy lek, w 1991 r. w Kalifornii powstało specjalne przedsiębiorstwo – Sugen. Mimo wielu trudności Sugen uzyskał know-how i patenty związane z Flk-1 oraz wieloma innymi kinazami tyrozynowymi. Wynaleziono szereg substancji blokujących receptory Flk-1/VEGFR2. Szczególnie efektywna okazała się SU11248. Na początku 2006 r. odniesiono wielki sukces, kiedy SU11248 została zatwierdzona przez FDA. Wprowadzono ją na amerykański rynek pod nazwą firmową Sutent. Kilka miesięcy później pojawił się w Europie.
Sutent zaczęto stosować w leczeniu raka nerki i niektórych postaci nowotworów żołądkowo-jelitowych. W odróżnieniu od Herceptyny, której celem jest naprawa pojedynczego defektu w komórkach raka piersi, Sutent atakuje komórki guza wieloma różnymi mechanizmami jednocześnie, w wielu punktach (termed targets). Nie tylko powstrzymuje angiogenezę, ale również blokuje ponad 70 kinaz i zapobiega progresji choroby na wielu frontach. Dotyczy to powstawania przerzutów, zmniejszenia guza, a nawet zabijania jego komórek. Obecnie prowadzi się badania kliniczne przy stosowaniu tego leku w wielu innych postaciach nowotworów.

Nową strategią leczenia są ataki na wiele punktów zamiast wojny na jednym froncie.
Badacze nowotworów długo uważali, że ideą dobrego leku jest uderzenie w jeden słaby punkt chorej komórki, co redukuje ryzyko wywołania poważnych efektów ubocznych. Według tej teorii, im mniej punktów – celów dla leku – tym mniej działania w tych obszarach, które są istotne dla prawidłowej funkcji organizmu. Zmniejsza się ryzyko efektów ubocznych.
Osiągnięciem Sutentu jest to, że działa on na wiele celów w komórce, co jest właściwie sprzeczne z tym, czego do tej pory chcieliśmy uniknąć. Sukces leku nastąpił obok naszych zamierzeń, ponieważ okazało się, że substancje aktywne w Sutencie atakują jednocześnie wiele punktów w komórce nowotworowej. Prowadzi to do dwóch zasadniczych wniosków. Po pierwsze, istnieje możliwość powstrzymania całej serii ważnych procesów wzrostu guza bez wywołania poważnych efektów ubocznych. Po drugie, udowodniono, że mamy szanse na wynalezienie lepszej terapii nowotworów, jeżeli zaatakujemy komórkę z wielu stron. Jedną z najważniejszych cech komórki nowotworowej jest to, że jej materiał genetyczny nie jest stabilny. Znaczy to, że stale się zmienia, ale również to, że różne komórki w tym samym guzie lub przerzutach mają różne mechanizmy obrony przed systemem immunologicznym gospodarza lub przed skutkami leczenia.

Stwierdzić należy, że nie można zwalczyć wielu nowotworów „wojną na jednym froncie”. Nowotwory mogą być skutecznie leczone jedynie kombinacją wielu leków mających różne mechanizmy działania. Poza tym trzeba rozwijać strategie, które aktywują system immunologiczny pacjenta. Ale nawet jeśli działania te okażą się skuteczne, należy wątpić, że będziemy rzeczywiście zdolni do wyleczenia wielu nowotworów w najbliższych latach. Niemniej wydaje się, że i tak uzyskamy znaczny postęp, jeśli będziemy mogli skutecznie zatrzymać rozwój nowotworu przez wiele lat, przekształcając chorobę nowotworową w przewlekłe, dające się kontrolować, schorzenie.

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Kułakowski
pracował w Klinice Onkologicznej Instytutu Onkologii w Warszawie – jako asystent, starszy asystent, adiunkt, docent, a od 1972 r. jako kierownik Kliniki. W latach 1972-1991 był zastępcą dyrektora ds. klinicznych Instytutu Onkologii, a następnie dyrektorem naczelnym Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. W 1996 r. został ponownie powołany na stanowisko dyrektora. Piastował je do 1998 r. Od 2000 r. na emeryturze.

Archiwum