8 kwietnia 2007

W stronę leków – cz. II

Nic tak nie szkodzi zdrowiu,
jak częsta zmiana leków
Seneka

Cechami idealnego leku przeciwgrzybiczego są: duża skuteczność, niski odsetek nawrotów, skrócony czas leczenia, brak działań niepożądanych oraz nieobecność interakcji z innymi lekami. Cechy te reprezentuje terbinafina (terbinafini hcl), wprowadzona do lecznictwa w 1991 r., lek z grupy alliloamin, o działaniu grzybostatycznym i grzybobójczym. Będąc inhibitorem epoksydazy skwalenowej, wpływa na biosyntezę steroli ściany komórkowej, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej akumulacji skwalenu i niedoboru ergosterolu niezbędnego do syntezy błony komórkowej, a w konsekwencji do śmierci komórki grzyba; działanie to jest specyficzne – terbinafina odznacza się ponad 1000 x wyższym powinowactwem do komórek grzyba niż do enzymów komórek ssaków. Lek odznacza się dobrą penetracją do tkanki tłuszczowej i skóry oraz do paznokci (dystalną część paznokci osiąga po ok. 2-8 tygodniach, a stężenie terapeutyczne utrzymuje się do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia); osiąga wysokie stężenie w warstwie rogowej naskórka, łoju i włosach. Terbinafina jest składnikiem aktywnym Atifanu (tabletki; 17. preparat na rynku) i Terbistadu (krem; 2. preparat). Interakcje terbinafiny są wyraźnie rzadsze niż innych leków przeciwgrzybiczych (np. pochodnych azolowych), jednak niedawne jeszcze informacje o braku tychże okazały się przesadzone. Lek jest inhibitorem izoenzymu CYP2D6, a więc może hamować metabolizm i zwiększać stężenie w surowicy TLPD (np. zmniejsza klirens dezypraminy aż o 82%), leków z grupy SSRI, I MAO typu B, beta-adrenolityków, metyloksantyn, ma osłabiać i skracać działanie DLPZ (warfaryny) i cyklosporyny; podobnie działają leki indukujące izoenzym CYP3A4 (np. ryfampicyna), zaś leki będące inhibitorami tego enzymu (np. cymetydyna) nasilają i przedłużają działanie terbinafiny.

Należy się zastanowić, czy w epoce genetyki jest do utrzymania teza o „dawce standardowej”, dla wszystkich pacjentów z określonej grupy (np. dorośli o „standardowej” masie ciała 70 kg). Zdecydowanie nie – farmakoterapia XXI wieku zmierza w odwrotnym kierunku – do „szycia leczenia na miarę”, w zależności od indywidualnych cech każdego pacjenta, opisywanych przez zestaw unikatowych własności organizmu, stwierdzanych m.in. w badaniach farmakogenetycznych i armakogenomicznych. Oddajmy głos prof. Jackowi Spławińskiemu: Działania niepożądane, najczęściej na podłożu genetycznym, były przyczyną usunięcia w ciągu 3 lat z rynku Wielkiej Brytanii 24 leków! (…) W badaniach szczególny nacisk należy położyć na wyjaśnienie reakcji nietypowych. Co więcej, dążenie do uzyskania wyjątkowo jednorodnych populacji badanych wydaje się błędem. (…) Warto (…) zdać sobie sprawę z tego, że rozkład odpowiedzi na lek w populacji znacznie odbiega od rozkładu normalnego, czyli obecność osób nieodpowiadających na lek lub reagujących nadmiernie (toksycznie) jest bardziej powszechna, aniżeli się sądzi. („Farmakogenetyka – nowe spojrzenie na badania kliniczne”; MP 2003.01).
Z kolei statyny, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 (simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna, ale praktycznie nie prawastatyna), mogą wchodzić w liczne interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten sam izoenzym; istotne klinicznie są interakcje z inhibitorami tego enzymu, wśród nich z naringiną zawartą w soku grapefruitowym (wypijanym w ilości >1,1 l/dobę), fibratami, makrolidami, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (ketokonazol, itrakonazol mikonazol, posakonazol, flukonazol; np. połączenie lowastatyny lub simwastatyny z itrakonazolem powoduje 10-krotny wzrost stężenia tych leków we krwi, co prowadzi do ciężkich powikłań w postaci miopatii, a nawet rabdomiolizy). Należy o tym pamiętać, stosując wymienione statyny jako składnik leczenia skojarzonego. Chociaż stosunkowo niedawno przedstawiono wyniki badania (SAFARI; Am J Cardiol 2005;95:462-467), w którym zastosowano leczenie skojarzone niższą dawką simwastatyny (30 mg/dobę) + fenofibratem (150 mg/dobę) – taka terapia u pacjentów z hiperlipidemią mieszaną była istotnie skuteczniejsza w obniżeniu poziomu triglicerydów w porównaniu z monoterapią, przy czym podczas badania nie występowały poważne kliniczne działania niepożądane w obu grupach pacjentów (monoterapia vs leczenie skojarzone). Oczywiście jest to zestawienie wymagające szczególnego nadzoru i doświadczenia leczących. Simwastatyna (simvastatin) jest niezwykle popularna w Polsce – zajmuje 2. miejsce na liście substancji objętych refundacją w 2006 r. (w I połowie 2006 r. wartość sprzedaży wyniosła 188 mln zł, wytwarza ją 16 producentów pod 19 nazwami firmowymi); nic też dziwnego, że został zarejestrowany kolejny 20. generyk (Egilipid w 3 dawkach) i kolejna dawka (Vasilip); w ten sposób liczba dostępnych preparatów simwastatyny po uwzględnieniu różnych dawek wzrosła do 133!
Finasteryd (finasterid) nie wykazuje natomiast istotnych klinicznie interakcji; hamuje przekształcenie testosteronu do 5-alfa-dihydrotestosteronu (DHT), co skutkuje zmniejszeniem wielkości stercza; jest lekiem stosowanym w łagodnym rozroście stercza (tabl. 5 mg), a także (oczywiście wyłącznie u mężczyzn) w łysieniu typu męskiego (tabl. 1 mg). Finasteryd zajmuje również znaczącą pozycję na top-liście leków refundowanych; w I poł. 2006 r sprzedano go za 40 mln zł, co niewątpliwie zwiększa liczbę podmiotów pragnących przyłączyć się do tego sukcesu: obecnie zarejestrowano 10. i 11. odpowiednik (Finpros 5 mg i Hyplafin). Cdn. – w styczniu 2007 r. zarejestrowano aż 74 leki; prezentujemy je w „Pulsie”, począwszy od nr 3/2007

Wojciech ŁUSZCZYNA

Autor jest redaktorem naczelnym miesięcznika „Lek w Polsce”
i przewodniczącym
Rady Programowej kwartalnika „Almanach. URPL,WMiPB”

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza