12 czerwca 2007

W stronę leków

Por. „Puls” nr 3, 4 i 5/2007

W lutym 2007 r. zarejestrowano 67 preparatów; wśródnich obecna jest tylko jedna nowa cząsteczka – lumirakoksyb.
Historia naturalna odkryć, w tym także leków, jest zazwyczaj trójfazowa:
I – faza bezkrytycznego entuzjazmu, II – faza totalnej krytyki, III – faza plateau, którą najlepiej opisuje znane powiedzenie, że żaden lek nie jest tak świetny, jak się uważa w dniu jego powstania. Dopiero faza III pozwala nam w miarę obiektywnie ocenić stosunek: korzyść/ryzyko. Jak to działa w praktyce?
Pomiędzy 1960 a 1990 r. ze względów bezpieczeństwa wycofano ogółem 121 cząsteczek, z czego 31% pożegnało się z rynkiem przed upływem 2 lat od rejestracji, a 50% było na rynku dłużej niż 5 lat. Koksyby, czyli selektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), nie są tutaj wyjątkiem. Poznanie ich mechanizmu działania wiąże się z odkryciami Vane’a (1971; m.in. ustalenie roli cyklooksygenazy – COX) i Simmondsa (1992; odkrycie dwóch form COX: COX-1 – konstytutywnej oraz COX-2 – indukowalnej). Wydawało się wówczas, że uzyskanie leków, które będą hamowały COX-2, „oszczędzając” COX-1, będzie kluczem do powstania NLPZ pozbawionych działań niepożądanych, charakterystycznych dla grupy leków nieselektywnych: owrzodzeń śluzówki przewodu pokarmowego, zaburzeń przepływu nerkowego czy zaburzeń krzepnięcia krwi przy zachowaniu „czystego” działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego.
I rzeczywiście: odsetek powikłań ze strony układu pokarmowego przy stosowaniu selektywnych NLPZ – koksybów znacznie się zmniejszył, ale już wpływ na przepływ nerkowy okazał się porównywalny. Pojawił się natomiast problem zwiększonej częstości incydentów zatorowych (zawały serca, udary mózgowe), który był nieoczekiwanym efektem 3-letniego badania APROVE (09.2004), w którym oceniano możliwość zastosowania rofekoksybu w zapobieganiu nawrotom polipów jelita grubego u chorych z gruczolakami w wywiadzie. Rofekoksyb (Vioxx) został wycofany; w kwietniu 2005 r. wycofano waldekoksyb (Bextra) z powodu danych dotyczących ciężkich reakcji skórnych, a cała grupa znalazła się na cenzurowanym.
23 czerwca 2005 r. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Oceny Leków EMEA sformułował następujące wnioski: stwierdzono, że wszystkie dostępne dane wykazują zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych, związane z inhibitorami COX-2 jako klasą leków. Uznano również, że istnieje związek pomiędzy czasem trwania leczenia oraz przyjmowaną dawką a prawdopodobieństwem wystąpienia reakcji ze strony układu sercowo-naczyniowego. Wprowadzono zmiany do druków informacyjnych polegające na: dołączeniu stwierdzenia, że decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta; dołączeniu przeciwwskazań: rozpoznana choroba niedokrwienna serca i (lub) choroba naczyń mózgowych oraz choroba naczyń obwodowych; dołączeniu ostrzeżenia dla pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia chorób serca, nadciśnienia, hiperlipidemii, cukrzycy, oraz dla palących; dołączeniu ostrzeżenia dla lekarzy dotyczącego konieczności kontynuowania leczenia środkami przeciwpłytkowymi.
W Polsce zarejestrowane są 4 koksyby: celecoxibum (Celebrex, Onsenal), etoricoxibum (Arcoxia), parecoxibum (Dynastat; jedyny z koksybów przeznaczony do stosowania dożylnego) i obecny od lutego br. lumiracoxibum (Prexige; tabl. powl. po 100 mg). Wskazania do stosowania leku to leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów (początkowo 1 x na dobę 100 mg; możliwe zwiększenie dawki do maksymalnej 2 x na dobę po 100 mg przez okres do 12 m-cy) oraz krótkotrwałe łagodzenie objawów ostrego bólu o nasileniu umiarkowanym i ciężkim, związanego z: pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem, zabiegami stomatologicznymi i ortopedycznymi (1 x na dobę 400 mg do 5 dni). Siła działania 400 mg lumirakoksybu jest porównywalna do 150 mg diklofenaku. Dawkowanie nie wymaga modyfikacji u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych (7-8 wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby
i z niewydolnością nerek, gdy klirens kreatyniny przekracza 50 ml/min. Lumirakoksyb nie powinien być stosowany u ciężarnych i karmiących oraz dzieci <18 r.ż. (brak stosownych badań). Mimo iż metabolizm lumirakoksybu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP2C9, to wydaje się, że ma on niewielką zdolność do interakcji z substratami CYP2C9 (może z wyjątkiem fenytoiny i warfaryny, które mają bardzo mały indeks terapeutyczny).
W 12-miesięcznym podwójnie zaślepionym badaniu TARGET (08.2004) uczestniczyło 18325 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, których randomizowano do grupy lumirakoksybu z zastosowaniem dawki dobowej 400 mg (dwu- lub czterokrotność zalecanej dawki w chorobie zwyrodnieniowej stawów), naproksenu (2 x na dobę po 500 mg) lub ibuprofenu (3 x na dobę po 800 mg). W badaniu brali udział pacjenci przyjmujący małe dawki kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca. Nie obserwowano statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami pacjentów stosujących lumirakoksyb i NLPZ pod względem częstości występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego zawału mięśnia sercowego, udaru i śmierci sercowo-naczyniowej (jednak częstość występowania tych zdarzeń była liczbowo wyższa dla lumirakoksybu niż dla naproksenu, ale niższa od ibuprofenu) czy przypadków nadciśnienia tętniczego. Stwierdzono natomiast znacząco niższą częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
Można powiedzieć, że koksyby wkraczają w fazę III – plateau; wydają się lekami bezpiecznymi, ale należy pamiętać, że powinny być stosowane głównie u chorych obciążonych dużym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego i niewielkim ze strony układu sercowo-naczyniowego, zaś u chorych, u których ryzyko sercowo-naczyniowe jest wysokie, stosowania koksybów należy unikać.

Wojciech ŁUSZCZYNA
Autor jest redaktorem naczelnym miesięcznika „Lek w Polsce” i przewodniczącym Rady Programowej kwartalnika „Almanach. URPL,WMiPB”

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza