6 października 2007

W stronę leków

A miało być tak pięknie… Odkrycie salwarsanu (Ehrlich 1907), sulfonamidów (Domagk 1935), penicyliny (Fleming 1929/1941), streptomycyny (Waksman 1948), oksytetracykliny (Conover 1950) sprawiło, że balon euforii napęczniał do objętości sterowca „Graf Zeppelin”. Wydawało się, że systematycznie niszczące ludzkość epidemie chorób infekcyjnych odchodzą nieodwołalnie do przeszłości, że XX stulecie, nazwane wiekiem antybiotyków, da początek nowemu, wspaniałemu światu.
Nic z tego. Nie na darmo przywołałem wspomnienie „Grafa Zeppelina”, który uległ pamiętnej katastrofie. Jak wszystkie iluzje, i ta bardzo szybko okazała się jedynie wishful thinking, czyli pobożnym życzeniem. Zresztą już w 1946 r., a więc 3 lata po wprowadzeniu penicyliny na rynek, ostrożny Szkot – Alexander Fleming, który przecież ją stworzył, ostrzegał: the administration of too small doses (…) leads to the production of resistant strains of bacteria.
Rok później pojawiły się pierwsze szczepy oporne na penicylinę. Zaczął się wielki wyścig: między syntezą nowych antybiotyków – a zarazkami, które postanowiły nie dać się zniszczyć. Mimo wprowadzania nowych grup chemioterapeutyków (makrolidy, aminoglikozydy, glikopeptydy, cefalosporyny, fluorochinolony) w połowie lat 80. role się odwróciły: to ścigający stał się ściganym. Krótko mówiąc, drobnoustroje zaczęły nadawać ton tej rywalizacji. Firmy, dotychczas ochoczo pompujące ogromne pieniądze w nowe syntezy, w ciągu ostatniego ćwierćwiecza wyraźnie się zniechęciły: koszta rosną wykładniczo, wzrasta cena badań, a ich prowadzenie ciągnie się w nieskończoność, a przecież szybciutko powstająca oporność eliminuje lek z rynku; bywa, że w ciągu kilku lat.
O sukcesie handlowym, czy chociażby zwrocie poniesionych kosztów trudno marzyć! To przecież nie statyny.
Liczba rejestracji nowych antybiotyków maleje drastycznie: w USA w pięcioleciu 1998-2003 wprowadzono ich o 56% mniej niż w latach 1983-1987; w ostatnim dziesięcioleciu otrzymaliśmy zaledwie 9 nowych cząsteczek, a innowacyjny mechanizm działania miały jedynie… dwie (sic!) cząsteczki, działające głównie na bakterie Gram(+): daptomycyna (pierwszy pierścieniowy lipopeptyd, wskazany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych, zarejestrowany we WE jako Cubicin), linezolid (pierwszy z grupy oksazolidynonów; dostępny w Polsce jako Zyvoxid). (Wbrew utartej opinii chinuprystyna + dalfoprystyna, czyli Synercid, będący mieszaniną dwóch streptogramin nie zawiera nowych cząsteczek, gdyż streptograminy zostały poznane w latach 60.; nowe jest skojarzenie wykorzystujące synergizm przeciwdrobnoustrojowy.)
W trakcie badań jest obecnie kilkanaście nowych pochodnych oksazolidynonowych (ich synteza jest tania i prosta, co powinno w przyszłości różnić oksazolidynony od bardzo drogiego Synercidu, ale to jeszcze nie teraz: obecnie Zyvoxid kosztuje w Polsce ponad 3000 zł za 10 tabl., co przy zalecanym dawkowaniu 2 x 600 mg przez minimum 10 dni daje ponad 6000 zł). Nadzieje budzi nowa grupa antybiotyków hybrydowych, będących połączeniami oksazolidynonu i fluorochinolonu, a także grupa lipopeptydów, odznaczających się zupełnie nowym działaniem i brakiem krzyżowej oporności. Czy to jednak starczy do zwycięstwa? Boję się, że nie.
Według dr. Pawła Grzesiowskiego (Narodowy Instytut Leków), ponad 90% gronkowców jest niewrażliwych na działanie penicylin naturalnych (penicylina), aminopenicylin (ampicylina i amoksycylina) oraz ureidopenicylin (azlocylina, mezlocylina, piperacylina) W 1987 r. w Wielkiej Brytanii zidentyfikowano pierwszy szczep enterokoka opornego na wankomycynę – VRE (Vancomycin Resistant Enterococcus), od tego czasu VRE szybko rozprzestrzenił się w wielu szpitalach Zachodu.
W 2002 r. wyizolowano również gronkowca złocistego opornego na wankomycynę. Już po roku stosowania linezolidu (zarejestrowany w 2000 r.) opisano drobnoustroje oporne na ten antybiotyk; w Polsce pierwsze linezolidooporne szczepy enterokoków – już w 2002 r.
Problem lekoodporności bakterii stał się w ostatnich latach jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny, co sprawia, że niektórzy eksperci uważają, że zbliżamy się do tzw. ery przedantybiotykowej – twierdzi prof. Andrzej Górski, dyrektor Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu. I trudno nie zgodzić się z tą opinią. Prof. Górski widzi rozwiązanie alternatywne – bakteriofagi (patrz: http://www.aite.wroclaw.pl/phages/phages.html).
Tygecyklina (Tygacil, fiolki po 50 mg; zarejestr. we WE), pierwszy antybiotyk z nowej grupy glicylocyklin (3. generacji tetracyklin), pojawiła się przed 15 laty. Ideą powstania glicylocyklin było stworzenie antybiotyków o spektrum działania tetracyklin 2. generacji, niewykazujących jednak oporności charakterystycznej dla starych generacji. Sukces jest połowiczny: stworzono antybiotyk o założonych parametrach (spektrum przeciwbakteryjne tygecykliny jest typowe dla tetracyklin, ale jest ona również aktywna wobec innych drobnoustrojów, w tym multiopornych: MRSA, VRE, PRSP oraz Gram(-) szczepów ESBL+), jednak wydaje się, że różnica ma charakter ilościowy, nie jakościowy. Oznacza to, że w nieodległej przyszłości wskutek mutacji genów oporności na tetracykliny mogą powstać drobnoustroje oporne i na tygecyklinę. Moment ten może zostać odwleczony w czasie, jeśli będziemy się obchodzić z tym antybiotykiem (podobnie zresztą jak i ze wszystkimi innymi!) z należnym szacunkiem. Na szczęście, obecne stosowanie leku jest ograniczone do leczenia powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych. Tygecyklina ma korzystny profil farmakokinetyczny z bardzo dobrą dystrybucją w tkankach i długim czasem półtrwania. Lek jest stosowany wyłącznie i.v. (dawka inicjująca: 100 mg, następnie 2 x na dobę po 50 mg); w ciężkiej niewydolności wątroby dawkowanie należy obniżyć do 2 x 25 mg.

„W stronę leków” drukujemy w „Pulsie”, począwszy od numeru 3/2007
Wojciech ŁUSZCZYNA
Autor jest redaktorem naczelnym miesięcznika „Lek w Polsce”
i przewodniczącym Rady Programowej kwartalnika „Almanach. URPL,WMiPB”

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza