10 lutego 2012

Diagnostyka i leczenie czerniaków skóry – problemy i nowe terapie 2012

Piotr Rutkowski – Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
Lidia Rudnicka – Klinika Dermatologii, CSK MSWiA w Warszawie

Czerniaki skóry należą do nowotworów złośliwych o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań.
W Polsce w ciągu ostatnich dwóch dekad liczba zachorowań zwiększyła się niemal trzykrotnie i sięga obecnie ok. 3 tys. nowych przypadków rocznie. Za najistotniejszy czynnik zwiększonego ryzyka zachorowania uznaje się intensywne działanie promieniowania ultrafioletowego naturalnego (promienie słoneczne) i sztucznego (łóżka opalające, solaria) oraz predyspozycje genetyczne (np. rodzinny zespół znamion atypowych). Dlatego niezwykle istotne jest informowanie pacjentów o czynnikach ryzyka wystąpienia czerniaka oraz badanie skóry w celu wczesnej diagnostyki.
Mimo że czerniak jest nowotworem, który ze względu na lokalizację na skórze można wykryć we wczesnym stadium (wówczas jest wyleczalny metodami chirurgicznymi w ponad 90 proc.), wciąż zaawansowanie wyjściowe tego nowotworu (grubość ogniska pierwotnego wg Breslowa) jest dwa razy większe niż w krajach Europy Zachodniej, co przekłada się na odsetek wyleczeń w naszym kraju jedynie na poziomie ok. 60 proc.
Podejrzenie wystąpienia czerniaka skóry mogą nasuwać zmiany skóry, które rozwinęły się de novo lub na podłożu znamienia barwnikowego (zgrubienie, zmiana powierzchni, zabarwienia i brzegów lub wystąpienie swędzenia i/lub krwawienia). Najważniejszym elementem pozwalającym na wczesne rozpoznanie jest badanie skóry pacjenta, które powinno być wykonywane przez każdego lekarza podczas każdej wizyty chorego w ambulatorium lub w trakcie hospitalizacji. Zasadą badania jest ocena skóry całego ciała w dobrym oświetleniu, z uwzględnieniem okolic trudno dostępnych (głowa, stopy, przestrzenie międzypalcowe, okolice narządów płciowych i odbytu). Zalecanym badaniem, wykorzystywanym we wstępnej diagnostyce, jest dermatoskopia (mikroskopia epiluminescencyjna) lub wideodermatoskopia. Dzięki dermatoskopii poprawa czułości diagnostycznej może wynieść nawet 30 proc.
Podstawą rozpoznania czerniaków skóry jest histopatologiczne badanie całej wyciętej chirurgicznie zmiany barwnikowej. Biopsja, polegająca na wycięciu całego fragmentu ze zmianą barwnikową, jest rozstrzygającą i jedyną zalecaną metodą w postępowaniu diagnostycznym. Poza biopsją wycinającą (tzw. mikrostopniowaniem I), żadne inne działanie nie daje prawidłowego rozpoznania. Biopsja wycinająca zmiany skóry podejrzanej klinicznie o czerniaka jest postępowaniem z wyboru, gdyż pozwala na potwierdzenie rozpoznania mikroskopowego czerniaka oraz uzyskanie informacji o najważniejszych czynnikach rokowniczych. Nie ma wskazań do „profilaktycznego” wycięcia znamion, które nie są podejrzane o czerniaka skóry. Badanie materiału uzyskanego na drodze biopsji wycinającej powinno obejmować przynajmniej następujące informacje, które służą planowaniu dalszego postępowania leczniczego: grubość zmiany w milimetrach (skala wg Breslowa), obecność lub nieobecność owrzodzenia, liczbę mitoz na 1 mm2 oraz wielkość marginesów bocznych i na głębokość. Biopsja wycinająca jest stosunkowo prostym zabiegiem chirurgicznym i z reguły możliwym do wykonania w warunkach ambulatoryjnych. Wycięcie podejrzanej zmiany skórnej wykonuje się w miejscowym znieczuleniu nasiękowym z marginesem bocznym 1-2 mm niezmienionej chorobowo skóry. Cięcie skórne powinno być zgodne z długą osią ciała.
Po biopsji wycinającej z rozpoznaniem czerniaka skóry, z grubością nacieku Breslowa ł1,0 mm lub z (mikro-)owrzodzeniem na powierzchni czerniaka, bez klinicznych cech przerzutów, chorzy kwalifikują się do biopsji węzła wartowniczego oraz radykalnego „docięcia” blizny z odpowiednimi marginesami. W przypadku stwierdzenia przerzutu w węźle wartowniczym lub potwierdzenia przerzutu w wyczuwalnych klinicznie regionalnych węzłach chłonnych, za pomocą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej, należy wykonać limfadenektomię spływu chłonnego.
Wyniki leczenia chorych na czerniaki skóry w IV stopniu zaawansowania są nadal niezadowalające, jednak przełomowe w leczeniu uogólnionych czerniaków wydają się ostatnie lata. Postępy w terapii uogólnionego czerniaka wiążą się z dwoma mechanizmami terapii: immunoterapią nieswoistą za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA4, hamujących ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji, w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej oraz leczeniem ukierunkowanym molekularnie za pomocą inhibitorów szlaków BRAF/MEK. Ipilimumab (Yervoy) zarejestrowany w bieżącym roku w Europie do leczenia chorych na przerzutowe czerniaki, po niepowodzeniu wcześniejszej terapii, wykazał po raz pierwszy w dwóch badaniach znamienne wydłużenie przeżyć całkowitych. Kinetyka i czas trwania odpowiedzi dla tego leku są odmienne niż w klasycznej chemioterapii – korzyść z leczenia chorzy odnoszą dopiero po trzech – czterech miesiącach, ale pozwala on na uzyskanie u ok. 20 proc. chorych długotrwałej, wieloletniej remisji. Problemem przy terapii ipilimumabem są działania niepożądane, związane z autoimmunizacją. Postęp w leczeniu ukierunkowanym zaawansowanego czerniaka wiąże się z odkryciem, że w 50-70 proc. czerniaków skóry, powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych, obserwuje się mutacje somatyczne genu BRAF. Opublikowane w 2011 r. wyniki rejestracyjnego badania III fazy z wemurafenibem w I linii u wyselekcjonowanych chorych na przerzutowe czerniaki z mutacją BRAF wykazały odpowiedzi na leczenie wynoszące 48,4 proc. w grupie leczonej tym inhibitorem BRAF, jak również znaczącą poprawę przeżyć wolnych od progresji i przeżyć całkowitych. Jednocześnie długość trwania odpowiedzi jest ograniczona, w związku z pojawianiem się mechanizmów oporności.
Mamy nadzieję, że zwiększenie świadomości społecznej odnośnie do czynników ryzyka zachorowania na czerniaki, wczesna ich wykrywalność oraz dla chorych na zaawansowane czerniaki również dostępność w Polsce ipilimumabu i inhibitorów BRAF spowodują, że wyniki leczenia chorych na ten nowotwór radykalnie się poprawią.

Autorzy są członkami Rady Naukowej Akademii Czerniaka,

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza