9 stycznia 2017

Leczmy ból. Farmakoterapia bólu przewlekłego w oparciu o drabinę analgetyczną WHO cz. 2 (słabe opoidy)

Małgorzata Malec-Milewska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP w Warszawie

W 1986 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) podzieliła leki przeciwbólowe w ten sposób, że umieściła je na trzech stopniach drabiny analgetycznej. Na stopniu pierwszym są proste leki przeciwbólowe (paracetamol, metamizol i NLPZ), na drugim – słabe opioidy (tramadol, kodeina i dihydrokodeina – DHC), a na trzecim – silne opioidy (morfina, fentanyl, buprenorfina, oksykodon, metadon i tapentadol). Do każdego stopnia w wybranych sytuacjach klinicznych dołączyć można leki wspomagające – adjuwantowe. Nowością wprowadzoną w ostatnich latach jest możliwość zastosowania niskich dawek silnych opioidów (np. do 30 mg morfiny, do 20 mg oksykodonu na dobę), zamiast słabych opioidów na drugim szczeblu drabiny. Najważniejsze jest jednak dobranie leku do natężenia bólu, jego rodzaju i stopnia wydolności narządów, a także właściwe dawkowanie, odpowiednie łączenie leków przeciwbólowych, które wykorzystuje sumowanie się efektu przeciwbólowego (addycję) lub jeszcze lepiej synergizm działania, oraz odpowiednie dobranie do danej jednostki chorobowej leków adjuwantowych. Właściwie zastosowana farmakoterapia jest skuteczna u około 85 proc. chorych.

Tramadol

Tramadol to lek przeciwbólowy o podwójnym mechanizmie działania. Analgezja po jego podaniu wynika zarówno z oddziaływania leku na receptory opioidowe m, k oraz d, jak i z aktywacji układu noradrenergicznego i serotoninergicznego. Za efekt opioidowy leku odpowiada 0-desmetylotramadol – główny aktywny metabolit, który powstaje przy udziale CYP 2D6 i ma 700 razy większe powinowactwo do receptora opioidowego m. Pierwotnie niskie powinowactwo tramadolu do receptorów opioidowych sprawia, że po jego podaniu praktycznie nie obserwuje się depresji ośrodka oddechowego ani działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy, a przy stosowaniu dawek terapeutycznych ryzyko wystąpienia uzależnienia fizycznego jest minimalne.

Drugim metabolitem tramadolu jest nieaktywny N-metylotramadol, który powstaje przy udziale CYP 3A4. Za działanie na układ monoamin odpowiada głównie lek macierzysty. Aż 90 proc. tramadolu i jego metabolitów jest wydalane przez nerki. Z tego powodu u chorych z ciężką niewydolnością wątroby i nerek zaleca się zmniejszenie dawek tramadolu do maksymalnie 200 mg na dobę. Mniejszą skuteczność tramadolu obserwuje się w populacji tzw. wolnych metabolizerów oraz u chorych otrzymujących równocześnie inhibitory CYP 2D6 (duloksetynę, fluoksetynę, paroksetynę, sertralinę, citalopram, haloperidol, metoklopramid). Lekami, które zmniejszają efekt przeciwbólowy tramadolu, są również ondansetron i karbamazepina. Osłabienie efektu analgetycznego tramadolu w przypadku równoczesnego stosowania ondansetronu tłumaczy się przede wszystkim antagonizmem ondansetronu w stosunku do receptorów serotoninowych, natomiast w przypadku równoczesnego podawania karbamazepiny, która jest silnym induktorem CYP 3A4, nasileniem przemiany tramadolu do nieaktywnego metabolitu N-metylotramadolu. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi, szczególnie w początkowej fazie terapii, są nudności i nadmierne pocenie się. Z oddziaływaniem tramadolu na układ monoamin wiąże się ryzyko wystąpienia zagrażającego życiu zespołu serotoninowego u chorych otrzymujących tramadol w skojarzeniu z innymi lekami hamującymi wychwyt zwrotny serotoniny, takimi jak: sertralina, citalopram, paroksetyna, wenlafaksyna.

Preferuje się podawanie tramadolu drogą doustną. Preparaty doustne o natychmiastowym uwalnianiu (kapsułki, krople) stosuje się w dawce 25–50 (12,5–100) mg, co 4–8 godzin, natomiast preparaty o przedłużonym działaniu w dawce 50–200 mg, co 12 godzin. Dawka dobowa tramadolu nie powinna przekraczać 400 mg na dobę. Zastosowanie tramadolu w kroplach (20 kropli = 50 mg) pozwala na bardzo precyzyjne „zmiareczkowanie” poziomu bólu i skuteczne prowadzenie postępowania przeciwbólowego. Tramadol dostępny jest również w postaci ampułek i preparatów połączonych z paracetamolem (również o kontrolowanym 12-godzinnym czasie działania) i łączonych z deksketoprofenem (preparatem do leczenia bólu ostrego). Połączenie tramadolu z paracetamolem lub deksketoprofenem przyspiesza początek działania leku i wykazuje hiperaddycyjny synergizm działania w aspekcie efektu przeciwbólowego. Tramadol może być wykorzystywany w bólu zarówno ostrym, jak i przewlekłym, który powstaje w wyniku urazu, zmian zwyrodnieniowych w narządzie ruchu lub jest następstwem choroby nowotworowej.

Kodeina

Kodeina jest alkaloidem fenantrenowym pochodzącym z opium, agonistą receptora opioidowego m o sile działania dziesięciokrotnie słabszej od działania morfiny. Jest metabolizowana przy udziale izoenzymu CYP 2D6 na drodze O-demetylacji do glukuronianów morfiny oraz na drodze N-demetylacji do norkodeiny, która nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Pierwszy szlak metaboliczny i powstająca w jego efekcie morfina odgrywa zasadniczą rolę w działaniu przeciwbólowym kodeiny. Około 10 proc. osób rasy białej, 1–2 proc. populacji azjatyckiej oraz 1–18 proc. afrykanerów jest niewrażliwa na kodeinę (wolni metabolizerzy). U kilku procent populacji obserwuje się natomiast nadekspresję (bardzo szybcy metabolizerzy), w następstwie czego zachodzi szybsza przemiana kodeiny do glukuronidów morfiny. Z uwagi na małe ilości morfiny powstającej z kodeiny ryzyko groźnych powikłań u tej grupy chorych jest niewielkie, nie należy jednak lekceważyć tego zjawiska (zwłaszcza u dzieci; leku nie wolno stosować u pacjentów poniżej 12. roku życia, ze względu na niedojrzałość bariery krew-mózg i wynikające z tego ryzyko depresji oddechowej). Kodeina podawana jest najczęściej doustnie, w postaci kropli lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Zaczyna działać po 15–30 minutach, a czas działania wynosi około 4 godzin. Kodeinę stosuje się zazwyczaj w dawce początkowej 20 mg, co 4 godziny, maksymalna dawka dobowa wynosi 240 mg. Wydalana jest w całości przez nerki, dlatego nie powinno się jej stosować u chorych z niewydolnością nerek. Zastosowanie kodeiny zostało w ostatnich latach znacznie ograniczone (wykorzystuje się głównie jej silne działanie przeciwkaszlowe) wraz z wprowadzeniem nowych, znacznie lepiej tolerowanych leków opioidowych, przede wszystkim z powodu bardzo silnego jej działania zapierającego i złożonego metabolizmu.

Dihydrokodeina (DHC)

DHC jest pochodną kodeiny, która powstaje przez uwodornienie podwójnego wiązania w głównym łańcuchu cząsteczki kodeiny. Metabolizm dihydrokodeiny jest podobny jak kodeiny, ale w odróżnieniu od niej DHC jest lekiem aktywnym. Działa z równą siłą także u wolnych metabolizerów. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po około 3 godzinach od podania leku, a średni okres półtrwania wynosi 3,3–4,5 godziny. DHC jest dostępna w formie tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, do stosowania co 12 godzin w dawkach 60 i 90 mg. Jej maksymalna dawka dobowa wynosi 240 mg. DHC wydalana jest w całości przez nerki, dlatego nie powinno się jej stosować u chorych z niewydolnością nerek. Podobnie jak kodeina powoduje silne zaparcie.

Autorka nie zgłasza konfliktu interesów związanego z prezentowanymi w artykule zagadnieniami.

Piśmiennictwo u autorki.

Forum dyskusyjne - napisz komentarz

Musisz się zalogować, aby móc dodać komentarz.

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza