8 marca 2017

Farmakoterapia bólu przewlekłego w oparciu o drabinę analgetyczną WHO cz. 4

Leczmy ból

(silne opioidy)

Małgorzata Malec-Milewska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP w Warszawie

W 1986 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) podzieliła leki przeciwbólowe w ten sposób, że umieściła je na trzech stopniach drabiny analgetycznej. Na stopniu I są proste leki przeciwbólowe (paracetamol, metamizol i NLPZ), na II szczeblu słabe opioidy (tramadol, kodeina i dihydrokodeina DHC), a na III – silne opioidy (morfina, fentanyl, buprenorfina, oksykodon, metadon i tapentadol). Do leków z każdego stopnia w określonych sytuacjach klinicznych dołączyć można leki wspomagające – adjuwantowe. Drabina stworzona została dla leków zwalczających ból towarzyszący chorobie nowotworowej, obecnie umieszczone są na niej leki stosowane w przypadku każdego rodzaju bólu przewlekłego. Nowością wprowadzoną w ostatnich latach jest stosowanie niskich dawek silnych opioidów (np. do 30 mg morfiny, do 20 mg oksykodonu na dobę) zamiast słabych opioidów z II szczebla drabiny. Najważniejsze jest jednak dobranie leku do natężenia i rodzaju bólu oraz stopnia wydolności narządów, a także właściwe dawkowanie i łączenie leków przeciwbólowych, w którym wykorzystuje się sumowanie efektu przeciwbólowego (addycję) lub jeszcze lepiej – synergizm działania, oraz odpowiednie dobranie do danej jednostki chorobowej leków adjuwantowych. Właściwa farmakoterapia zapewnia dobry efekt przeciwbólowy u 85 proc. chorych.

Buprenorfina

Buprenorfina jest opioidem o właściwościach częściowego agonisty receptora opioidowego µ oraz antagonisty receptora k. Działa również przez receptory nocyceptyny. Cechą charakterystyczną częściowych agonistów receptorów opioidowych jest występowanie tzw. efektu pułapowego. W przedziale dawek terapeutycznych (poniżej 7 mg na dobę) krzywa zależności dawka – efekt układa się liniowo, czyli każdemu zwiększeniu dawki buprenorfiny towarzyszy poprawa efektu przeciwbólowego. Oznacza to, że w tym przedziale dawek buprenorfina zachowuje się jak czysty agonista. Efekt pułapowy uzyskiwany jest dopiero po stosowaniu bardzo wysokich, przekraczających 16 mg na dobę dawek. Do tak wysokich dawek nie dochodzi się nawet w terapii uzależnień. Buprenorfinę cechuje, w przeciwieństwie do innych silnych opioidów, efekt pułapowy w zakresie depresyjnego działania na ośrodek oddechowy, co czyni ją szczególnie przydatną w leczeniu bólu nienowotworowego, zwłaszcza u chorych w wieku podeszłym. Wydalana jest w 70–80 proc. w postaci niezmienionej przez przewód pokarmowy i tylko w 10–30 proc. w postaci metabolitów z moczem, dlatego nie trzeba redukować dawek leku u chorych z upośledzoną czynnością nerek. U pacjentów w podeszłym wieku właściwości farmakokinetyczne buprenorfiny pozostają niezmienione, dlatego jej dawkowanie nie wymaga istotnej modyfikacji. Niskie ryzyko rozwoju tolerancji powoduje, że w przypadku buprenorfiny wolniej niż w przypadku czystych agonistów narasta tolerancja i znacznie rzadziej konieczne jest zwiększanie dawki. Mniej uporczywe są również towarzyszące terapii zaparcia. Z uwagi na silne powinowactwo buprenorfiny z receptorami opioidowymi efekt przeciwbólowy występuje już przy związaniu <50 proc. receptorów opioidowych, co pozostawia dużą „rezerwę opioidową” pozwalającą na stosowanie w razie potrzeby buprenorfiny w połączeniu z innymi opioidami (np. morfiną). Buprenorfina szybko wchłania się przez śluzówkę jamy ustnej, dlatego jest stosowana w postaci tabletek podjęzykowych w dawce początkowej 0,2–0,4 mg, co 6–8 godzin, a ze względu na mały rozmiar cząsteczki i wysoką lipofilność – także w postaci przezskórnych plastrów uwalniających odpowiednio 35, 52,5, 70 mg buprenorfiny na godzinę. Czas działania plastra wynosi 4 dni, zwykle jednak dla wygody stosuje się go w stałe dni, dwa razy w tygodniu, czyli co 3,5 doby (plaster generyczny wymieniany jest co 3 doby).

Metadon

Metadon to silny opioid, który oddziałuje na receptor opioidowy m, ale prawdopodobnie również na receptor d, aktywuje układ serotoninowy i jest antagonistą receptora NMDA. To lek opioidowy o najbardziej złożonej farmakokinetyce. Tylko 1 proc. metadonu występuje we krwi, pozostała część tworzy rodzaj rezerwuaru w tkankach, stąd bardzo długi czas eliminacji tego leku. Metadon jest metabolizowany w wątrobie i ścianie jelit do kilku nieaktywnych metabolitów, a następnie wydalany przez nerki i przewód pokarmowy (do 60 proc.). Ilość metadonu wydalanego z moczem zależy od jego kwasowości: spadek pH moczu powoduje zwiększenie ilości metadonu wydalanego z moczem. U chorych z niewydolnością nerek nie zmienia się klirens metadonu, zwiększa się natomiast ilość leku wydalanego przez przewód pokarmowy. Może być w związku z tym bezpiecznie stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek, również dializowanych. Okres półtrwania metadonu wydłuża się istotnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby, co nakazuje bardzo rozważne stosowanie leku u chorych z tej grupy. Podając metadon, należy pamiętać o jego długim i bardzo zmiennym czasie eliminacji, który wynosi 15–75 godzin. Oznacza to, że po wprowadzeniu zmian w dawkowaniu stan równowagi między absorpcją a wydalaniem ustala się najwcześniej po upływie kilku dni. Terapię metadonem rozpoczyna się zazwyczaj od dawek 2,5–5 mg podawanych doustnie, co 8–12 godzin. Podobnie jak w przypadku innych silnych opioidów ważne są interakcje farmakodynamiczne metadonu, w tym z benzodwuazepinami i innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN. Istnieją doniesienia o wystąpieniu zespołu serotoninowego u chorych leczonych metadonem w skojarzeniu z sertraliną, wenlafaksyną i ciprofloksacyną. Metadon należy do leków, które mogą wydłużać odstęp QT. U pacjentów leczonych dużymi dawkami tego leku, przy współistnieniu innych czynników sprzyjających występowaniu zaburzeń rytmu serca i w połączeniu ze stosowaniem innych leków, takich jak: haloperidol, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD), ciprofloksacyna, może to być przyczyną wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Ze względu na takie ryzyko nie zaleca się łączenia metadonu z fentanylem. Poza terapią bólu przewlekłego metadon jest stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów oraz zespołów abstynencyjnych. Należy jednak pamiętać, że długi okres półtrwania tego leku w tkankach, możliwość kumulacji oraz osobnicze odmienności w farmakokinetyce sprawiają, że jego dawkowanie jest bardzo indywidualne i powinno być wdrożone przez lekarzy specjalistów medycyny paliatywnej lub medycyny bólu.

Tapentadol

Tapentadol to pierwszy przedstawiciel nowej klasy farmakologicznej leków przeciwbólowych określanej MOR-NRI. Jest agonistą receptora opioidowego µ o powinowactwie 50 razy mniejszym od morfiny oraz inhibitorem zwrotnego wychwytu noradrenaliny, nie wykazuje natomiast wpływu na wychwyt zwrotny serotoniny. Lek jest metabolizowany głównie w wątrobie (w 97 proc. w procesie glukuronizacji), a jego metabolity nie mają działania analgetycznego. Nie wykazano jego wpływu na enzymy CYP450, nie stwierdzono także istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami, takimi jak: paracetamol, kwas acetylosalicylowy, NLPZ, omeprazol, metoklopramid. Tapentadol nie wywiera wpływu na układ serotoninergiczny, w związku z tym nie zwiększa ryzyka niekorzystnych interakcji po łącznym podaniu z lekami z grup SNRI, SSRI, TLPD i lekami przeciwdrgawkowymi. To bardzo ważne dla znacznego odsetka pacjentów z bólem przewlekłym leczonych przy zastosowaniu terapii skojarzonej. W przeprowadzonych dotychczas badaniach doświadczalnych i klinicznych stwierdzono dobrą skuteczność tapentadolu, zarówno w zespołach bólu ostrego (somatycznego i trzewnego), jak i przewlekłego, także bólu neuropatycznego. Lek jest dobrze tolerowany, stwierdzono mniej przypadków zaprzestania leczenia niż w terapiach innymi opioidami, mniejszą ilość działań niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym (nudności, wymiotów, zaparć) oraz bezpieczeństwo leku dla układu krążenia. Tapentadol podawany jest doustnie, w postaci preparatów o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 50-75-100 mg, co 4–6 godziny (maksymalna dawka dobowa 600 mg) lub preparatów o kontrolowanym uwalnianiu w dawce 25-50-100-150-200-250 mg 2 razy dziennie (maksymalnie do 500 mg na dobę). Wszystkie formy leku są dostępne w Polsce. Preparat od września 2016 r. jest refundowany dla chorych na nowotwór, przy udokumentowanej nieskuteczności morfiny lub jej nietolerancji.

Oksykodon

Oksykodon jest półsyntetycznym opioidem, alkaloidem tebainy, agonistą receptora m i k. W porównaniu z morfiną cechuje go wysoka biodostępność po podaniu drogą doustną (42–87/22–48 proc.). Oksykodon jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 i CYP2D6. Udział w metabolizmie oksykodonu dwóch typów cytochromu P450 sprawia, że ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest niewielkie. Nie zaleca się stosowania oksykodonu u chorych z ciężką niewydolnością nerek i wątroby. Działania niepożądane są podobne jak w przypadku innych opioidów. Podawany jest doustnie, dożylnie lub podskórnie. Tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu dostępne są w dawkach 5, 10, 20, 40 i 80 mg. W ostatnim okresie wprowadzono do terapii lek będący połączeniem oksykodonu z antagonistą receptora opioidowego – naloksonem (Targin) w preparacie o kontrolowanym uwalnianiu. Dodatek naloksonu o kontrolowanym uwalnianiu eliminuje zaparcia, nie wykazuje natomiast działania ośrodkowego, w związku z tym nie odwraca efektu analgetycznego oksykodonu. Jest to możliwe dzięki bardzo intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu naloksonu (w 97 proc. ulega on efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę), który zabezpiecza przed przedostawaniem się większych ilości leku do krążenia systemowego i w następstwie przed osłabieniem efektu analgetycznego oksykodonu. Maksymalna dawka oksykodonu z naloksonem przy wydolnej wątrobie wynosi 160 mg na dobę. ■

Autorka nie zgłasza konfliktu interesów związanego z prezentowanymi w artykule zagadnieniami.

Piśmiennictwo u autorki.

Forum dyskusyjne - napisz komentarz

Musisz się zalogować, aby móc dodać komentarz.

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza