10 września 2019

Leczenie przeciwbólowe chorób narządu ruchu cz. 4

Dr hab. n. med. Małgorzata Malec-Milewska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP, Warszawa

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Mechanizm działania

Główny mechanizm ich działania polega na blokowaniu syntezy prostaglandyn przez wpływ na cyklooksygenazy: konstytutywną (COX1) i indukowaną (COX2). COX1 występuje w organizmie człowieka w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, śluzówka żołądka, nerki, endotelium) i bierze udział w przemianie kwasu arachidonowego do prostaglandyny E2 i I2. Działa cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy, wpływa korzystnie na przepływ krwi w nerkach oraz reguluje funkcję płytek krwi. COX2 powstaje najczęściej w następstwie działania endotoksyny lub cytokin pozapalnych (IL1, TNF-a). Jest powodem powstawania prostaglandyn indukujących wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Należy pamiętać, że COX2 występuje także w warunkach fizjologicznych w: OUN, komórkach kanalików nerkowych, gdzie zawiaduje prawidłową funkcją układu renina-angiotensyna-aldosteron. Obecność COX2 stwierdzono także w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz podczas zapalenia indukowanego infekcją Helicobacter pylori.

W 2002 r. odkryto kolejną cyklooksygenazę, którą nazwano COX3. To izomer COX1 występujący m.in. w strukturach OUN, a jego aktywność jest hamowana przez niskie stężenie metamizolu i niektórych NLPZ, np. diklofenaku.

Poza wpływem na cyklooksygenazy NLPZ wykazują także efekt hamowania czynnika jądrowego NF-kB regulującego proces transkrypcji genowych wszystkich pozapalnie działających cytokin. Efekt przeciwzapalny NLPZ jest związany również z aktywacją przez tę grupę leków układu lipoksyn (zwłaszcza lipoksyny A), które są endogennymi mediatorami przeciwzapalnymi. NLPZ mają również zdolność hamowania ekspresji NOS (syntazy tlenku azotu), mogą hamować syntezę selektyn oraz wpływać na apoptozę komórek uczestniczących w progresji zapalenia. Niektóre NLPZ wykazują zdolność hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach (nimesulid, diklofenak, ketoprofen, meloksykam). Nimesulid zmniejsza przyleganie neutrofilów do śródbłonka oraz produkcję wolnych rodników tlenowych, przez co hamuje obumieranie chondrocytów. Hamuje aktywność kolagenozy, enzymu degenerującego chrząstkę stawową (zalecany w zaostrzeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i zapaleniu miazgi zęba), a także transmisję nadrdzeniową i chronifikację bólu. Kwas acetylosalicylowy, ketoprofen i naproksen hamują wydzielanie elastazy przez neutrofile w miejscu zapalenia, a lornoksykam (xeforapid) i nimesulid hamują produkcję interleukiny 1 i 6, i TNF-a oraz silnie hamują NOS. NLPZ mogą zwiększać uwalnianie b-endorfin (zwłaszcza ibuprofen). Mają też zdolność do modulacji nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych (zwłaszcza ketoprofen i deksketoprofen).

Wybór NLPZ

NLPZ są lekami najczęściej stosowanymi nie tylko w terapii bólu, ale również w praktyce klinicznej. Aby korzyści terapeutyczne były większe, a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jak najmniejsze, wybór NLPZ nie może być przypadkowy, musi uwzględniać nie tylko wszystkie znane mechanizmy ich działania, ale i stan ogólny pacjenta. U chorych w wieku podeszłym wybieramy formy leków o krótkim okresie półtrwania w surowicy krwi (większe bezpieczeństwo przy pogarszającej się z wiekiem funkcji nerek). Stosujemy je w minimalnej skutecznej dawce, tak krótko jak to możliwe, oraz łączymy z NLPZ miejscowymi, co pozwala na zredukowanie dawki leku, który stosujemy systemowo. U chorych z patologią układu krążenia wybieramy te, które niosą mniejsze ryzyko rozwoju niewydolności krążenia i zaostrzenia choroby wieńcowej, pamiętając jednak o fakcie, że wszystkie NLPZ (poza niską kardioprotekcyjną dawką aspiryny) są kardiotoksyczne.

Bezpieczeństwo stosowania

Choć NLPZ są obciążone wieloma działaniami niepożądanymi, niekorzystnymi zwłaszcza dla chorych w wieku podeszłym, pacjenci postrzegają je jako bezpieczne. Jednak ryzyko powikłań, często groźnych dla życia, jest wysokie (rośnie po przekroczeniu maksymalnych dawek lub stosowaniu łącznie więcej niż jednego NLPZ). Dotyczy to zwłaszcza ryzyka rozwoju niewydolności krążenia, niewydolności nerek i krwawienia z przewodu pokarmowego. Największe ryzyko uszkodzenia śluzówki przewodu pokarmowego wykazują: piroksykam, indometacyna, ketoprofen i naproksen (ten ostatni zwłaszcza w stosunku do dolnego odcinka przewodu pokarmowego – naturalne działanie przeciwpłytkowe). Ostatnio dostępna jest nowa lizynowa forma ketoprofenu o szybszym początku działania i większym bezpieczeństwie dla śluzówki przewodu pokarmowego (dodatek lizyny i redukcja dawki maksymalnej z 200 do 150 mg/dobę).

NLPZ obniżają skuteczność działania wszystkich grup leków hipotensyjnych, pogłębiając ich efekt nefrotoksyczny. Stosowanie ich łącznie z aspiryną budzi wiele wątpliwości (antagonizowanie przeciwpłytkowego działania aspiryny). Jeżeli takie połączenie jest konieczne, wybieramy formy leków silniej blokujące COX2 lub o bardzo krótkim okresie półtrwania w surowicy krwi, choć wyniki badań są często kontrowersyjne. Wydaje się, że w najmniejszym stopniu efekt przeciwpłytkowy aspiryny z leków z I stopnia drabiny analgetycznej odwracają: paracetamol, ketoprofen/dekaketoprofen i diklofenak, a najbardziej naproksen, piroksykam, indometacyna, ibuprofen, metamizol; wobec nimesulidu i celekoksybu wyniki badań są kontrowersyjne. Stosowanie NLPZ w skojarzeniu z aspiryną, glikokortykosteroidami (GKS) lub doustnymi dwufosfonianami zwiększa ryzyko owrzodzeń żołądka i dwunastnicy oraz krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W przypadku skojarzenia NLPZ z GKS najmniejsze ryzyko związane jest ze stosowaniem deksametazonu. Wynika to głównie z faktu, że lek ten nie posiada aktywności mineralokortykoidowej.

Zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego opisywano również u pacjentów leczonych NLPZ w skojarzeniu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny – SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) i inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – SNRI (serotonin noradrenaline reuptake inhibitors), które zmniejszają wychwyt zwrotny serotoniny przez płytki krwi, pogarszając ich zdolności zlepne. Ryzyko krwawień jest też wyższe u chorych przyjmujących preparaty heparyny, również drobnocząsteczkowe. Stosowanie NLPZ z doustnymi antykoagulantami zwiększa 6–13 razy ryzyko wystąpienia krwawiącego wrzodu żołądka i dwunastnicy, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym i tych, u których wartość wskaźnika INR (international normalized ratio) jest niestabilna. NLPZ mogą wpływać na farmakokinetykę doustnych antykoagulantów, m.in. przez wypieranie ich z połączeń z albuminami.

Większość NLPZ charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z albuminami (97–99,5 proc.). U chorych z patologią naczyń wieńcowych i mózgowych nie zaleca się stosowania diklofenaku i aceklofenaku ze względu na zwiększone ryzyko ostrego udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego (komunikat bezpieczeństwa leków).

Wskazania

NLPZ mają przede wszystkim zastosowanie w leczeniu bólu ostrego pooperacyjnego i pourazowego, miesiączkowego i migrenowego, bólu przewlekłego w chorobie nowotworowej (przerzuty do kości) oraz przewlekłego bólu zapalnego w narządzie ruchu, choć tam powinny być stosowane tylko w okresach zaostrzeń, nie przewlekle. Wyjątkiem jest ból zapalny, np. zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK). NLPZ stanowią ważny element uśmierzania bólu w narządzie ruchu. Wykazują synergizm działania z paracetamolem, metamizolem, analgetykami opioidowymi, a w chorobie zwyrodnieniowej stawów – z glukozaminą, chordroityną (lekami, nie suplementami diety) i duloksetyną.

Forum dyskusyjne - napisz komentarz

Musisz się zalogować, aby móc dodać komentarz.

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza