5 października 2017

Co należy wiedzieć o połączeniach tramadolu z lekami z I stopnia drabiny analgetycznej Tramadol z paracetamolem cz. 1

Leczmy ból

Małgorzata Malec-Milewska Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP, Warszawa

Kojarzenie leków w farmakoterapii bólu pozwala na poszerzenie spektrum ich oddziaływania, uzupełnienie efektu farmakodynamicznego i ograniczenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dzięki możliwości zmniejszenia dawki. W praktyce klinicznej kojarzymy NLPZ z metamizolem i paracetamolem oraz analgetyki opioidowe z lekami z I stopnia drabiny analgetycznej (NLPZ, paracetamolem, metamizolem) oraz koanalgetykami. Można również (w wybranych przypadkach klinicznych) kojarzyć ze sobą silne opioidy, aby uzyskać synergizm działania (z wyjątkiem nalbufiny, która jest agonistą receptora kappa, ale antagonistą receptora mi). Nie uzyskamy natomiast synergizmu działania analgetycznego, łącząc dwa NLPZ oraz słaby opioid z opioidem silnym.

Na polskim rynku są dwa leki stanowiące połączenie (w jednej tabletce) tramadolu z lekami z I stopnia drabiny analgetycznej, które wykazują synergizm superaddycyjny. Pierwszy to połączenie tramadolu z deksketoprofenem, drugi – tramadolu z paracetamolem.

Paracetamol z tramadolem

Podczas stosowania połączenia paracetamolu z tramadolem mamy do czynienia z bardzo korzystnym zjawiskiem, tzw. synergizmem superaddycyjnym. Doustnie podany lek szybko zaczyna działać dzięki temu, że wchłanianie paracetamolu jest szybkie (jego Cmax wynosi około 30 minut). Efekt przeciwbólowy wzmacniany jest następnie przez tramadol. Tramadol początkowo aktywuje zstępujące szlaki kontroli bólu (serotoninergiczny i noradrenergiczny – działanie formy pierwotnej leku), a następnie w metabolizmie wątrobowym, w którym przy udziale CYP2D6 powstaje aktywny metabolit O-dezmetylotramadol (wielokrotnie wyższe powinowactwo z receptorem opioidowym niż formy pierwotnej), aktywuje się jego mechanizm opioidowy ośrodkowy. Tramadol gwarantuje w tym połączeniu długi czas działania preparatu (6 godzin). Łączne zastosowanie obu leków zapewnia silniejszy efekt przeciwbólowy niż daje każdy z nich osobno, redukcję dawek i działań niepożądanych.

Paracetamol jest lekiem przeciwgorączkowym i przeciwbólowym (terapia bólu ostrego i przewlekłego do poziomu 5 w skali NRS). W Polsce jest stosowany od wczesnych lat 60. i należy do najczęściej sprzedawanych bez recepty leków przeciwbólowych (dobowa dawka maksymalna dla pacjenta dorosłego wynosi 4 gramy). Mechanizm jego działania nie jest do końca poznany, chociaż istnieją dosyć przekonujące dowody silnego działania ośrodkowego. Paracetamol prawdopodobnie jest inhibitorem części oksygenazowej cyklooksygenazy, co powoduje zahamowanie ośrodkowej produkcji probólowych prostanoidów. Ośrodkowe działanie paracetamolu wynika także z działania leku na zstępujący serotoninergiczny mechanizm kontroli bólu (wzrost stężenia serotoniny w strukturach OUN przez zwiększenie uwalniania, a nie w następstwie hamowania jej wychwytu zwrotnego). Paracetamol hamuje również hyperalgezję wywołaną przez pronocyceptywne neuroprzekaźniki, takie jak substancja P i glutaminiany, oraz prawdopodobnie jest inhibitorem neuronalnej izoformy syntazy tlenku azotu. Działa również przez układ receptorów kanabinoidowych CB1.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego w jelicie cienkim. Prawie całkowicie metabolizowany jest w wątrobie. Słabo wiąże się z albuminami osocza. Nie drażni śluzówki przewodu pokarmowego, nie powoduje ryzyka uszkodzenia nerek. Nie jest zalecany chorym z niewydolnością wątroby, nadużywającym alkoholu, stosującym karbamazepinę (ze względu na wzrost ryzyka uszkodzenia wątroby). Nie należy równocześnie stosować paracetamolu i warfaryny (wzrost ryzyka krwawienia – wzrost INR), paracetamolu i środków antykoncepcyjnych (środki antykoncepcyjne skracają okres półtrwania paracetamolu) oraz paracetamolu i flupirtyny/katadolonu (wzrost ryzyka uszkodzenia wątroby). Paracetamol nie jest skuteczny w zwalczaniu bólu trzewnego, neuropatycznego i zapalnego, sprawdza się natomiast w leczeniu bólu ostrego pooperacyjnego i pourazowego, bólu towarzyszącego chorobie nowotworowej oraz bólu somatycznego w narządzie ruchu o podłożu mechanicznym.

Tramadol jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów. Enancjomery (-) oraz (+) wykazują działanie w obrębie układu monoamin, natomiast działanie na receptory opioidowe wykazuje jedynie enancjomer (+), O-dezmetylotramadol. Tym samym relatywne działanie przeciwbólowe tramadolu może się zmieniać w czasie. Cząsteczka macierzysta może się zmniejszać, a mechanizm opioidowy – nasilać się. Po podaniu doustnym lek wchłania się w >90 proc., średnia biodostępność wynosi 70 proc. i jest niezależna od posiłku. Lek wiąże się z białkami krwi w 20 proc. Okres półtrwania wynosi około 6 godzin, niezależnie od drogi podania. Krzywa zależności dawka/efekt w przedziale dawek terapeutycznych ma przebieg liniowy.

Około 85 proc. wchłoniętego leku jest metabolizowane w wątrobie. Tramadol metabolizowany jest w procesie w procesie N- i O-demetylacji oraz sprzęgania produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Wydala się go z moczem (90 proc.) i kałem (10 proc.). U pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby okres półtrwania tramadolu może nieco się wydłużyć.

Tramadol stosuje się w bólu ostrym i przewlekłym o natężeniu od umiarkowanego do silnego (ze względu na mechanizm działania również w bólu neuropatycznym). Dawkowanie leku powinno być dostosowane do nasilenia dolegliwości bólowych pacjenta i do jego osobniczej wrażliwości. Preparaty krótko działające (kapsułki, krople) stosuje się doustnie w dawce 50–100 mg, co 6 godzin, natomiast preparaty o kontrolowanym uwalnianiu w dawce 50–200 mg, co 12 godzin. Całkowita dobowa dawka nie powinna przekraczać 400 mg, w wyjątkowych sytuacjach – 600 mg.

Lek może być podawany również drogą dożylną, domięśniową i podskórną w bólu ostrym pooperacyjnym, pourazowym (dawka tramadolu powinna być dostosowana do natężenia bólu i stopnia wydolności wątroby oraz nerek pacjenta). Objawy niepożądane mogą występować u około 10 proc. chorych. Są to: nudności i wymioty, zawroty i bóle głowy, senność, suchość w jamie ustnej, nadmierna potliwość i zaparcia. Częstość występowania zaparć po tramadolu jest jednak znacznie niższa niż w przypadku innych opioidowych leków przeciwbólowych stosowanych w dawkach ekwianalgetycznych. Ostrożność należy zachować przy stosowaniu tramadolu u chorych uzależnionych od opioidów, po urazie głowy i we wstrząsie, w zaburzeniach świadomości nieznanego pochodzenia, zaburzeniach oddechowych i w przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Lek może obniżać próg drgawkowy.

Tramadol cechuje bardzo niski potencjał wywoływania lekozależności i rozwoju tolerancji, natomiast u chorych z grupy ryzyka powinien być podawany krótkotrwale i pod ścisłym nadzorem lekarza. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu teratogennego. Lek przechodzi przez łożysko, nie badano jego wpływu u kobiet ciężarnych, zatem nie zaleca się przyjmowania go w czasie ciąży. Tramadol przenika do mleka, dlatego nie powinien być stosowany także w okresie karmienia. Jednorazowe podanie kobiecie karmiącej jest bez znaczenia klinicznego. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego nie zaleca się łączenia tramadolu z lekami działającymi w mechanizmie serotoninowym i z inhibitorami MAO. Ostrożność należy zachować w przypadku równoczesnego podawania z pochodnymi kumaryny, ze względu na ryzyko niekontrolowanego wzrostu INR oraz wystąpienia wybroczyn i krwawień.

Na rynku polskim są różne preparaty będące połączeniem tramadolu i paracetamolu w dawkach 37,5 mg/325 mg oraz 75 mg/650 mg (również w postaci rozpuszczalnej). Jedna tabletka zawiera 37,5 mg lub 75 mg chlorowodorku tramadolu i 325 mg lub 650 mg paracetamolu. Dawkę preparatu należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Trzeba stosować minimalną skuteczną dawkę zapewniającą efekt przeciwbólowy. Odstępy między dawkami powinny wynosić 6 godzin (4×37,5/324 mg do 4×75/650 mg).

Bardzo ciekawym i obiecującym lekiem jest nowy preparat łączący tramadol z paracetamolem, o przedłużonym uwalnianiu.  Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają szybki początek działania leku i jednocześnie długi, 12-godzinny, czas działania. To możliwe dzięki opracowaniu tabletki dwuwarstwowej, w której jedna warstwa, o natychmiastowym uwalnianiu, zawiera paracetamol (szybki początek działania), natomiast druga, o przedłużonym uwalnianiu, zawiera zarówno paracetamol, jak i tramadol (długi czas działania i powolne uwalnianie).

W przypadku preparatu o powolnym uwalnianiu mamy do czynienia z niewielką fluktuacją stężenia leku w surowicy krwi (małe wahania), w wyniku czego osiągany jest optymalny i bardziej stabilny efekt przeciwbólowy. Równocześnie podczas stosowania formy o przedłużonym uwalnianiu istnieje mniejsze ryzyko działań niepożądanych indukowanych przez farmakodynamiczną charakterystykę leku. W badaniach wykazano, że w przypadku formy SR rzadziej pojawiają się nudności i wymioty oraz mniejsze jest prawdopodobieństwo wystąpienia bólu między kolejnymi dawkami (mniejsze ryzyko pojawienia się bólów przebijających). Lek o powolnym uwalnianiu stosuje się 2 razy na dobę, natomiast połączenia konwencjonalne należy stosować 4 razy na dobę. Dawkowanie 2 razy na dobę zapewnia choremu większą wygodę, lepszą kontrolę bólu i lepszą jakość snu. Do leczenia przewlekłego przeznaczona jest szczególnie postać leku o kontrolowanym uwalnianiu, natomiast do leczenia zaostrzeń – formy działające szybko.

Forum dyskusyjne - napisz komentarz

Musisz się zalogować, aby móc dodać komentarz.

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza