14 listopada 2016

Farmakoterapia bólu przewlekłego w oparciu o drabinę analgetyczną WHO (proste leki przeciwbólowe) cz.1

W 1986 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) podzieliła leki przeciwbólowe w ten sposób, że umieściła je na trzech stopniach drabiny analgetycznej. Na stopniu pierwszym są proste leki przeciwbólowe (paracetamol, metamizol i NLPZ), na drugim – słabe opioidy (tramadol, kodeina i dihydrokodeina – DHC), a na trzecim – silne opioidy (morfina, fentanyl, buprenorfina, oksykodon, metadon i tapentadol). Do każdego stopnia w wybranych sytuacjach klinicznych dołączyć można leki wspomagające – adjuwantowe. Nowością wprowadzoną w ostatnich latach jest możliwość zastosowania niskich dawek silnych opioidów (np. do 30 mg morfiny, do 20 mg oksykodonu na dobę), zamiast słabych opioidów na drugim szczeblu drabiny. Najważniejsze jest jednak dobranie leku do natężenia bólu, jego rodzaju i stopnia wydolności narządów, a także właściwe dawkowanie, odpowiednie łączenie leków przeciwbólowych, które wykorzystuje sumowanie się efektu przeciwbólowego (addycję) lub jeszcze lepiej synergizm działania, oraz właściwe dobranie do danej jednostki chorobowej leków adjuwantowych. Dobrze zastosowana farmakoterapia jest skuteczna u około 85 proc. chorych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są najczęściej stosowanymi lekami nie tylko w terapii bólu, ale również w całej praktyce klinicznej. Aby maksymalizować korzyści terapeutyczne i minimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, należy zdać sobie sprawę, że wybór NLPZ nie może być przypadkowy i musi uwzględniać nie tylko główny mechanizm działania, jakim jest hamowanie aktywności cyklooksygenazy, ale także efekty pozacyklooksygenazowe oraz indywidualnie oszacowane ryzyko wystąpienia polekowych działań niepożądanych. NLPZ wykazują działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Główny mechanizm ich działania polega na blokowaniu syntezy prostaglandyn przez wpływ na cyklooksygenazy. Istnieją dwie izoformy cyklooksygenazy: konstytutywna (COX1) i indukowana (COX2). COX1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, śluzówka żołądka, nerki, endotelium) i bierze udział w przemianie kwasu arachidonowego w prostaglandyny E2 i I2. Działa cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy, wpływa korzystnie na przepływ krwi w nerkach oraz reguluje funkcje płytek krwi. COX2, izoforma indukowana, powstaje najczęściej w następstwie działania endotoksyny lub cytokin pozapalnych (IL1, TNF-a). Jest odpowiedzialna za powstawanie prastaglandyn indukujących wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Należy jednak zaznaczyć, że COX2 występuje również w warunkach fizjologicznych (konstytutywna COX2) w OUN, komórkach kanalików nerkowych (zawiaduje prawidłową funkcją układu renina-angiotensyna-aldosteron), układzie rozrodczym, śródbłonku i oskrzelach. COX2 jest indukowana pod wpływem steroidów płciowych w czasie owulacji i ciąży. Jej obecność stwierdzono także w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz w trakcie zapalenia indukowanego infekcją Helicobacter pylori. W 2002 r. odkryto kolejną cyklooksygenazę, którą nazwano COX3. Jest ona izomerem COX1 i występuje m.in. w strukturach OUN, a jej aktywność jest hamowana przez niskie stężenie metamizolu i niektórych NLPZ, np. diklofenaku. Poza tym, że mają wpływ na cyklooksygenazy, NLPZ powodują także efekt hamowania czynnika jądrowego NF-kB, regulującego proces transkrypcji genowych wszystkich pozapalnie działających cytokin. Efekt przeciwzapalny NLPZ jest związany również z aktywacją przez tę grupę leków układu lipoksyn (zwłaszcza lipoksyny A), które są endogennymi mediatorami przeciwzapalnymi. NLPZ mają zdolność hamowania ekspresji NOS (syntazy tlenku azotu), syntezy selektyn oraz wpływania na apoptozę komórek uczestniczących w progresji zapalenia. Niektóre NLPZ hamują przechodzenie leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach (nimesulid, diklofenak, indometacyna, ketoprofen, meloksykam). Nimesulid ogranicza przyleganie neutrofilów do śródbłonka oraz produkcję wolnych rodników tlenowych, przez co hamuje obumieranie chondrocytów. Zmniejsza również wielokrotnie stężenie prostaglandyn w krwi miesiączkowej, dlatego jest szczególnie przydatny w leczeniu bólu miesiączkowego. Kwas acetylosalicylowy, ketoprofen i naproksen ograniczają wydzielanie elastazy przez neutrofile w miejscu zapalenia, a lornoksykam zmniejsza produkcję interleukiny 1,6 i TNF-a, a także silnie hamuje NOS. NLPZ mogą zwiększać uwalnianie b-endorfin (zwłaszcza ibuprofen). Mają też zdolność do modulacji nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych (ketoprofen, deksketoprofen, ibuprofen). Paradoksalnie NLPZ, leki obciążone wieloma działaniami niepożądanymi, są przez pacjentów postrzegane jako bezpieczne. Jednakże ryzyko powikłań, często groźnych dla życia, jest wysokie. Zwłaszcza ryzyko rozwoju niewydolności krążenia, niewydolności nerek i krwawienia z przewodu pokarmowego. NLPZ obniżają skuteczność działania wszystkich grup leków hipotensyjnych, pogłębiając jednocześnie ich efekt neurotoksyczny. Ich stosowanie łączne z aspiryną budzi wiele wątpliwości (antagonizowanie przeciwpłytkowego działania aspiryny). NLPZ w skojarzeniu z aspiryną, glikokortykosteroidami (GKS) lub doustnymi dwufosfonianami zwiększają ryzyko owrzodzeń żołądka i dwunastnicy oraz krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W przypadku skojarzenia NLPZ z GKS najmniejsze ryzyko związane jest ze stosowaniem deksametazonu. Wynika to głównie z faktu, że lek ten nie ma aktywności mineralokortykoidowej. Zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego opisywano również u pacjentów leczonych NLPZ w skojarzeniu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny – SSRI (ang. selective serotonin reuptake inhibitors) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – SNRI (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors), które zmniejszają wychwyt zwrotny serotoniny przez płytki krwi, pogarszając ich zdolności zlepne. Ryzyko krwawień jest też wyższe u chorych przyjmujących preparaty heparyny, również drobnocząsteczkowe. Stosowanie NLPZ z doustnymi antykoagulantami zwiększa od 6 do 13 razy ryzyko wystąpienia krwawiącego wrzodu żołądka i dwunastnicy, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym i u pacjentów, u których wartość wskaźnika INR (ang. international normalized ratio) jest niestabilna. NLPZ mogą wpływać na farmakokinetykę doustnych antykoagulantów, m.in. przez ich wypieranie z połączeń z albuminami. Większość NLPZ charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z albuminami (97–99,5 proc.). Za NLPZ szczególnie niezalecany u chorych po udarze i po zawale mięśnia sercowego uznano popularny w Polsce diklofenak. Jego stosowanie u pacjentów po incydentach naczyniowych i u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego incydentu powoduje zwiększone ryzyko ostrego udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. NLPZ stanowią ważny element uśmierzania bólu w narządzie ruchu. Wszystkie struktury stawowe poza chrząstką są bogato unerwione, dlatego ból ten cechuje zwykle duże natężenie. Główną rolę w procesie powstawania obwodowego bólu zapalnego odgrywają prostaglandyny, dlatego NLPZ, których podstawowy mechanizm działania polega na blokowaniu ich syntezy, stanowią ważny składnik w leczeniu tego rodzaju bólu. Stężenie, jakie uzyskuje NLPZ w surowicy krwi, wyznacza jego działanie przeciwbólowe, a stężenie leku w stawie wyznacza jego działanie przeciwzapalne. Godne uwagi wydaje się, zwłaszcza w przypadku chorych w podeszłym wieku, miejscowe podawanie NLPZ, jako forma leczenia wspomagająca efekt przeciwbólowy, ewentualnie przeciwzapalny. Ich działanie wykorzystuje się zwłaszcza w ostrych bólach mięśniowo-szkieletowych. Stwierdzono, że penetracja leku przez skórę zależy od ilości i postaci leku. Liczne badania kliniczne dowiodły, że po podaniu NLPZ miejscowo na skórę stężenie leku w surowicy osiąga zaledwie 5–15 proc. wartości stężenia, które uzyskujemy po podaniu systemowym. Nie zmienia tego faktu wielokrotne podawanie. Penetrację leków można poprawić za pomocą ultradźwięków i jontoforezy. Koncentracja NLPZ po klasycznym podaniu przezskórnym jest w chrząstce stawowej i łękotkach 4–7 razy większa, a w pochewkach ścięgnistych i w kaletkach maziowych nawet kilkadziesiąt razy większa niż po podaniu NLPZ drogą doustną. W bólu zapalnym celowe wydaje się połączenie terapii miejscowej z NLPZ podanym drogą doustną. Połączenie obu dróg podania zapewni właściwe przenikanie leku do wszystkich struktur stawowych i zwiększy szansę zahamowania procesu zapalnego. Poza tym umożliwi redukcję dawki NLPZ stosowanego systemowo, co wpłynie na poprawę bezpieczeństwa terapii za pomocą tej grupy leków.

Paracetamol

Paracetamol należy do nieopioidowych leków przeciwbólowych o działaniu dodatkowym przeciwgorączkowym. Stosowany jest w uśmierzaniu bólu ostrego i przewlekłego o umiarkowanym natężeniu. Mechanizm działania paracetamolu nie jest do końca poznany, istnieją przekonujące dowody na jego silne działanie ośrodkowe. Prawdopodobnie jest inhibitorem części oksygenazowej cyklooksygenazy, co powoduje zahamowanie ośrodkowej produkcji probólowych prostaniodów. Aktywuje również opioidowy i serotoninergiczny zstępujący układ kontroli bólu (zwiększenie uwalniania serotoniny, nie jak w przypadku leków przeciwdepresyjnych przez zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny). Blokuje neuronalną izoformę syntazy tlenku azotu i aktywuje układ kanabinoidowy przez działanie na receptory CB1. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego w jelicie cienkim i jest prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie. Słabo wiąże się z albuminami osocza. Nie działa drażniąco na śluzówkę przewodu pokarmowego. Paracetamol jest lekiem względnie bezpiecznym dla chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Może być podawany łącznie z opioidami, ponieważ redukuje zapotrzebowanie na nie. Należy pamiętać, że dawka 4 g na dobę może być zbyt wysoka dla chorych z niską masą ciała, a także dla pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko działania hepatotoksycznego paracetamolu po zastosowaniu łącznym leku z induktorami enzymów CYP450 (rifampicyną, fenytoiną, karbamazepiną i barbituranami). Ryzyko powikłań toksycznych po zastosowaniu paracetamolu jest wyższe u chorych na nowotwór, AIDS, zapalenie wątroby typu C, marskość wątroby, niedożywionych i alkoholików. Nie można zapomnieć o znacznym ryzyku interakcji między paracetamolem i warfaryną, bo jej skutkiem bywa wzrost ryzyka krwawień, i niekorzystnej interakcji między paracetamolem i doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (znaczne skrócenie okresu półtrwania paracetamolu).

Metamizol

W aktualnym piśmiennictwie metamizol poleca się do leczenia bólu ostrego. Dane uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że lek hamuje cyklooksygenazę (COX) zarówno w tkankach obwodowych, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Różni się od NLPZ i opioidów właściwościami spazmolitycznymi, które prawdopodobnie wynikają z bezpośredniego działania rozkurczającego mięśnie gładkie (zahamowanie wychwytu zwrotnego adenozyny w OUN). Dzięki właściwościom spazmolitycznym metamizol jest bardzo skuteczny w uśmierzaniu bólu w kolce nerkowej i bólu pooperacyjnego po zabiegach w obrębie jamy brzusznej, operacjach ginekologicznych i urologicznych. W przeciwieństwie do NLPZ stosowanie metamizolu wiąże się z małym ryzykiem powikłań żołądkowo-jelitowych, a metaanaliza autorstwa Andrade i wsp. pokazuje wyraźnie, że częstość występowania zgonów z powodu niedokrwistości aplastycznej spowodowanej metamizolem nie różni się od częstości występowania zgonów z powodu aplazji szpiku wywołanej podażą np. diklofenaku. Warto zauważyć, że dzisiaj inaczej podchodzimy także do kojarzenia metamizolu z innymi lekami przeciwbólowymi. Uzyskuje on synergizm działania przeciwbólowego z analgetykami opioidowymi, ale można go kojarzyć także z NLPZ oraz paracetamolem. Zmiana podejścia do łączenia metamizolu z NLPZ i paracetamolem jest związana
z identyfikacją w 2012 r. nowych czynnych metabolitów metamizolu. Metabolity te mają działanie hamujące w stosunku do COX1 oraz COX2. Dodatkowo wykazują powinowactwo z receptorami kanabinoidowymi (CB1 oraz CB2), indukują analgezję na poziomie rdzenia kręgowego oraz mózgu, a także zwiększają aktywność zstępującego układu antynocyceptywnego opioidowego i serotoninowego. Lek stosowany jest doustnie i pozajelitowo w dawkach do 5 g na dobę. ■

Autorka nie zgłasza konfliktu interesów związanego z prezentowanymi w artykule zagadnieniami.

Piśmiennictwo u autorki.

Forum dyskusyjne - napisz komentarz

Musisz się zalogować, aby móc dodać komentarz.

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza