15 stycznia 2008

W stronę leków

Nic tak nie szkodzi zdrowiu, jak częsta zmiana leków
Seneka

Meandry refundacji cz. II

Poza 5 nowymi cząsteczkami dla psychiatrii obecny Wykaz Leków Refundowanych (WLR) przyniósł także coś nowego dla neurologii. Od początku lat 90. pojawiają się nowe leki przeciwpadaczkowe. Spośród 8 leków: felbamatu, gabapentyny, lamotryginy, lewetiracetamu, okskarbazepiny, tiagabiny, topiramatu i zonisamidu – dotychczas zonisamid nie jest dostępny w Polsce, a wszystkie, z wyjątkiem lewetiracetamu, są już refundowane. Właśnie otrzymaliśmy refundowany lewetiracetam (Keppra).
Nasuwa się proste pytanie: czy nowe leki przeciwpadaczkowe – to jedynie moda i fanaberia lekarzy, generowana przez krwiożercze firmy, czy rzeczywisty postęp i konieczność? Leki starej generacji (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy, etosuksymid) są przecież skuteczne i tanie. Jednak istotną wadą leków starej generacji są ich działania niepożądane, a zwłaszcza liczne interakcje. Leki te w dużym stopniu są metabolizowane przez układ enzymatyczny CYP450 (niektóre, takie jak karbamazepina – przy udziale kilku izoenzymów), co jest przyczyną bardzo wielu interakcji, często uniemożliwiających bezpieczną terapię wielolekową padaczki (terapia monitorowana nadal nie jest, niestety, codziennością – uchodzi za kosztowną ciekawostkę).
Nowe leki przeciwpadaczkowe wywołują znacznie mniej takich interakcji – wpływ wielu z nich na układ enzymatyczny CYP450 i na inne drogi metaboliczne jest niewielki lub w ogóle nie występuje. Takimi własnościami odznacza się niewiążący się z białkami osocza lewetiracetam, metabolizowany pozawątrobowo, głównie (66%) przez nerki do nieaktywnych metabolitów. W związku z tym interakcje leku są klinicznie nieistotne, a poważne działania niepożądane nie występują. Lewetiracetam (i wszystkie pozostałe nowe leki przeciwpadaczkowe) jest zalecany w terapii dodanej u chorych na lekooporną padaczkę częściową, natomiast – w odróżnieniu od okskarbazepiny, topiramatu i lamotryginy – nie jest obecnie stosowany w monoterapii (lekooporność w padaczce to problem dotyczący 20-30% chorych).

Dihydrokodeina (DHC) to nowość sprzed… prawie stulecia: zsyntetyzowana w 1911 r., była początkowo stosowana, podobnie jak kodeina, jako lek przeciwkaszlowy. Przed półwieczem (1957) uzyskała status leku przeciwbólowego (mimo że jej działanie przeciwbólowe było znane od 1926 r.). Od 1989 r. jest dostępna w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, do stosowania co 12 godz.; taka też postać jest obecnie refundowana (DHC Continus; Rxw; tabl. o kontrol. uwaln. 60, 90, 120 mg).
Metabolizm DHC jest podobny do kodeiny, podobne też działania niepożądane (głównie zaparcia) i interakcje, ale siła działania jest ok. 2 x większa. DHC jako standardowy lek II stopnia drabiny analgetycznej WHO jest wskazany w leczeniu neuralgii, kauzalgii, bólów towarzyszącym nowotworom złośliwym. Jest stosowany w dawce 2 x na dobę po 60-120 mg.
Moje zdziwienie budzi dosyć wysoka cena urzędowa leku, będąca podstawą refundacji – w tym przypadku chyba trudno mówić o ogromnych pieniądzach wyłożonych na badania nowej cząsteczki (1 tabl. 120 mg = 1,83 zł). Prawda, w Niemczech (Rote Liste) DHC jest 5 x droższy…

Również kosztownym preparatem jest pegfilgrastym (Neulasta; ampułkostrzykawki po 6 mg), będący ludzkim czynnikiem wzrostu granulocytów (G-CSF), zwiększający liczbę granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu doby od podania. Lek będzie refundowany dla skrócenia czasu trwania neutropenii i częstości występowania neutropenii z gorączką w chorobach nowotworowych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) u pacjentów leczonych za pomocą chemioterapii cytotoksycznej.

Konieczność normalizacji zaburzeń gospodarki lipidowej wykazano w licznych badaniach klinicznych. Udowodniły one, że obniżenie frakcji LDL-cholesterolu i wzrost HDL-cholesterolu zmniejsza ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Uzasadnia to dopisanie do WLR patologii z tego zakresu jako „hipercholesterolemii LDL-C powyżej 130 mg/dl utrzymującej się pomimo terapii statynami w przypadku: stanu po zawale serca lub rewaskularyzacji wieńcowej (przezskórnej lub kardiochirurgicznej), stanu po udarze mózgu lub TIA, stanu po rewaskularyzacji obwodowej lub amputacji obwodowej z powodu choroby miażdżycowej, hipercholesterolemii rodzinnej”.
Ma ona „swój” nowy lek w WLR – ezetymib (Ezetrol; tabl. 10 mg). Ezetymib otwiera nową, piątą grupę terapeutyczną w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej (4 dotychczasowe to: inhibitory reduktazy HMG-CoA – czyli statyny, fibraty, żywice oraz stanole i sterole roślinne).
Działanie leku polega na wybiórczym zahamowaniu wchłaniania cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelicie cienkim (inny mechanizm działania niż stanoli, steroli, żywic); dochodzi więc do zmniejszenia transportu cholesterolu do wątroby, pochodzącego zarówno z diety jak i z żółci. Działanie leku jest więc całkowicie odmienne od statyn (zmniejszenie wątrobowej syntezy cholesterolu) – ze względu na uzupełniający się mechanizm działania hipolipemicznego oba leki mogą być łączone. Jest to wykorzystywane w praktyce klinicznej, bowiem szczegółowe wskazania do stosowania ezetymibu przedstawiają się następująco: hipercholesterolemia pierwotna (heterozygotyczna rodzinna lub nierodzinna) w skojarzeniu ze statyną lub w monoterapii jako leczenie wspomagające dietę u osób, u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane; homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (w skojarzeniu ze statyną); homozygotyczna sitosterolemia (w skojarzeniu ze statyną).
Ezetymib nie jest metabolizowany przez CYP450, nie wykazuje interakcji z innymi lekami hipolipemicznymi, możliwe są więc bezpieczne terapie skojarzone (wyjątkiem może być cholestyramina, gdyż jej łączne stosowanie może obniżyć siłę działania ezetymibu) – a pamiętajmy, że łączenie statyn i fibratów zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego działania niepożądanego, jakim jest miopatia/rabdomioliza.
Dawkowanie leku u pacjentów powyżej 10. r.ż. jest proste: 1 x na dobę 10 mg, przy czym nie ma konieczności modyfikowania dawki w wieku podeszłym, w przypadku niewydolności nerek czy umiarkowanej niewydolności wątroby.
I znowu nie najniższa cena: koszt miesięcznego leczenia przed refundacją wynoszący 160 zł powinien ograniczać stosowanie leku do ściśle określonych, opisanych wyżej wskazań, po wykorzystaniu takich możliwości terapeutycznych jak podwyższenie dawki statyn, które są przecież tańsze.

Okuliści otrzymali 3 nowe leki, stosowane w leczeniu jaskry. Dwa z nich: trawoprost (Travatan; kr. do oczu 40 mcg/1 ml) i bimatoprost (Lumigan; kr. do oczu 0,3 mg/1 ml) – to długo działające (24 godz.) analogi prostaglandyny F2a (PGF2a), zmniejszające ciśnienie śródgałkowe poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej. Trzeci – brymonidyna (Alphagan; kr. do oczu 2 mg/1 ml) – jest silnym, wybiórczym agonistą receptora alfa2-adrenergicznego, który zmniejsza wytwarzanie cieczy wodnistej oraz zwiększa odpływ naczyniówkowo-twardówkowy.
Wskazaniem do stosowania trawoprostu i bimatoprostu jest podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe u chorych z nadciśnieniem ocznym lub jaskrą otwartego kąta przesączania w monoterapii lub jako leczenie wspomagające podczas stosowania miejscowego beta-adrenolityków (LBA). Brymonidynę należy ordynować również dla obniżania podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego w przewlekłej jaskrze otwartego kąta przesączania i w nadciśnieniu wewnątrzgałkowym – zarówno w monoterapii (przy nadwrażliwości na LBA), jak i w leczeniu skojarzonym. Należy wspomnieć, że w Polsce są dostępne preparaty złożone zawierające powyższe substancje + LBA (tymolol): DuoTrav, Ganfort i Combigan; leki te nie są refundowane.


Warfaryna (Warfin; tabl. po 3 i 5 mg), pochodna kumaryny, działająca antagonistycznie w stosunku do witaminy K, to jedyny antykoagulant stosowany w USA, w Polsce zaś do niedawna monopolistą był acenokumarol.

Warfaryna była początkowo stosowana (od 1951 r.) jako… rodentocyd, czyli trutka na szczury (naturalne kumaryny występują m.in. w zielu nostrzyka, cynamonie; są odpowiedzialne za zapach świeżego siana i… trawy żubrówki; nadmierne spożycie tych roślin powodowało ginięcie gryzoni). W 1954 r. warfaryna została dopuszczona do leczenia ludzi. Jednym z pierwszych pacjentów uratowanych przez ten lek był prezydent USA Dwight D. Eisenhower (1880-1969), który dzięki leczeniu warfaryną przeżył ciężki zawał serca (1955). Dla równowagi w 2003 r. doniesiono, że prawdopodobną przyczyną śmierci Stalina (1953) było zaaplikowanie mu warfaryny przez Berię
i Chruszczowa, co wskazuje, że medycyna sowiecka nadążała za kapitalistycznymi trendami, a nawet je wyprzedzała.
Lek będzie refundowany w profilaktyce oraz leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, chociaż wskazania do jego stosowania są szersze – obejmują również wtórne zapobieganie zawałowi serca, zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar, zator w krążeniu obwodowym) po zawale serca, w przypadku migotania przedsionków, patologii zastawek serca i po protezowaniu zastawek serca.
Należy pamiętać, że warfaryna, eliminowana w wątrobie przy użyciu 3 izoenzymów: CYP450: CYP2C9 (enancjomer S) oraz CYP1A2 i CYP2A (R), wchodzi w bardzo liczne interakcje o istotnym znaczeniu klinicznym, których przedstawienie przekracza ramy tego artykułu.

Ostatnią omawianą przeze mnie nową cząsteczką, która znalazła się w WLR, jest iwabradyna (Procoralan; tabl. po 5 i 7,5 mg) – niewątpliwy „przebój medialny” w ostatnim czasie. Lek ten – dotychczas znany raczej wąskiemu gronu specjalistów – urósł do rangi samodzielnego brandu, przy czym nie mam tutaj na myśli określenia marki produktu; w języku staronordyckim słowo to oznacza żagiew – i rzeczywiście hasło iwabradyna rozpala jak żagiew serca i umysły: wskutek akcji multimedialnej, szerzącej się jak pożar właśnie, wie o tym leku cała Polska. Aczkolwiek nie jest to wiedza głęboka. Początkowo media jak jeden mąż przedstawiały iwabradynę jako „lek na nadciśnienie”, później… – ale jest to temat na całkiem odrębny artykuł, który obiecuję wkrótce przygotować.
Iwabradyna dostała się do WLR jako lek mający następujące wskazanie, zarejestrowane przez Europejską Agencję ds. Leków (EMEA) w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL): Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów z prawidłowym rytmem zatokowym i przeciwwskazaniami lub nietolerancją beta-adrenolityków. I to właśnie wskazanie jest zarazem piątą patologią dopisaną do WLR.
Dalsza prezentacja leku będzie zawierała cytaty z ChPL. Oto właściwości farmakodynamiczne:
Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. […] Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub 4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności), rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia.
Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas wysiłku.
I jeszcze zdanie ekspertów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) ds. postępowania w stabilnej dławicy piersiowej [Wytyczne postępowania w stabilnej dławicy piersiowej; „European Heart Journal” (Eur Heart J 2006; 27: 1341-81)]:
Wykazano, że inhibitory węzła zatokowego, takie jak iwabradyna, które wykazują ujemny efekt chronotropowy zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku, mają udowodnioną skuteczność przeciwdławicową i można je stosować jako leczenie alternatywne u chorych, którzy nie tolerują b-adrenolityków.
Jeśli lek byłby rygorystycznie ordynowany – wyłącznie zgodnie z powyższymi wskazaniami, to prawdopodobnie jego zużycie w Polsce dotyczyłoby kilku tysięcy pacjentów, a koszty refundacji nie byłyby zbyt duże, z pewnością nieidące w „dziesiątki milionów zł”. Zresztą – ponieważ iwabradyna jest obecnie refundowana w 14 państwach WE – to wkrótce spłyną dane o jej zużyciu. Lek jest „młody” (został zarejestrowany w ramach procedury centralnej we WE 25.10.2005 r.), także w krajach porównywalnych z Polską, gdzie jej refundacja jest procentowo wyższa od naszej (100% – Holandia, Niemcy, Wielka Brytania; 65% – Francja; 60 % – Hiszpania). Wkrótce będzie można przeprowadzić bez zacietrzewienia rzetelne wyliczenia farmakoekonomiczne, nieograniczające się wyłącznie do czterech podstawowych działań na kalkulatorze „Bambino”.

Nowa minister zdrowia zaakceptowała WLR przygotowany przez poprzedników – niewolny przecież od zastrzeżeń – wychodząc z rozsądnego założenia, że wszelkie, nawet niewielkie zmiany spowodowałyby opóźnienie we wdrożeniu całości, obejmującej 3241 pozycji.
W październiku ub.r. MZ przewidywało: Sumarycznie pakiet rozporządzeń refundacyjnych spowoduje szacunkowy wzrost wydatków refundacyjnych NFZ
o ok. 200 mln zł w stosunku do stanu aktualnego. Ale też zastrzegło wówczas: Ostateczne skutki finansowe będą znane po wejściu w życie rozporządzeń.
Jednakowoż, dobrze byłoby, gdyby były znane i przed…

Wojciech ŁUSZCZYNA

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza