13 lutego 2017

Farmakoterapia bólu przewlekłego w oparciu o drabinę analgetyczną WHO cz. 3 (silne opioidy)

Małgorzata Malec-Milewska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP w Warszawie

W 1986 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) podzieliła leki przeciwbólowe w ten sposób, że umieściła je na trzech stopniach drabiny analgetycznej. Na stopniu I są proste leki przeciwbólowe (paracetamol, metamizol i NLPZ), na II szczeblu słabe opioidy (tramadol, kodeina i dihydrokodeina DHC), a na III – silne opioidy (morfina, fentanyl, buprenorfina, oksykodon, metadon i tapentadol). Do leków z każdego stopnia w określonych sytuacjach klinicznych dołączyć można leki wspomagające – adjuwantowe. Drabina stworzona została dla leków zwalczających ból towarzyszący chorobie nowotworowej, obecnie umieszczone są na niej leki stosowane w przypadku każdego rodzaju bólu przewlekłego. Nowością wprowadzoną w ostatnich latach jest stosowanie niskich dawek silnych opioidów (np. do 30 mg morfiny, do 20 mg oksykodonu na dobę) zamiast słabych opioidów z II szczebla drabiny. Najważniejsze jest jednak dobranie leku do natężenia i rodzaju bólu oraz stopnia wydolności narządów, a także właściwe dawkowanie i łączenie leków przeciwbólowych, w którym wykorzystuje się sumowanie efektu przeciwbólowego (addycję) lub jeszcze lepiej – synergizm działania, oraz odpowiednie dobranie do danej jednostki chorobowej leków adjuwantowych. Właściwa farmakoterapia zapewnia dobry efekt przeciwbólowy u 85 proc. chorych.

Morfina

Morfina jest czystym agonistą receptora opioidowego µ. Jej średni czas działania wynosi cztery godziny. Morfina podlega procesom metabolicznym w wątrobie, ścianie jelit, nerkach i OUN na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym przy udziale glukuronylotransferazy. Jej głównymi metabolitami są morfino-3-glukuronian (M3G) i morfino-6-glukuronian (M6G). Niewielka część morfiny (poniżej 5 proc.) jest metabolizowana przy udziale CYP450 do normorfiny. M6G to aktywny metabolit morfiny o sile działania wielokrotnie przekraczającej siłę przeciwbólowego działania morfiny. Drugi metabolit, M3G, nie wykazuje działania przeciwbólowego, ma natomiast silne właściwości neurotoksyczne. Jego nagromadzenie może prowadzić do wystąpienia zaburzeń poznawczych, delirium, pobudzenia, mioklonii i drgawek. Po podaniu doustnym, z uwagi na efekt pierwszego przejścia, stosunek stężeń M3G do M6G i morfiny jest znacznie wyższy niż u pacjentów otrzymujących morfinę parenteralnie. Ze względu na fakt, że w warunkach prawidłowych nawet 30 proc. morfiny jest metabolizowane pozawątrobowo, umiarkowanego stopnia uszkodzenie wątroby nie zakłóca znacząco procesów jej metabolizmu. Obserwuje się natomiast zwiększenie biodostępności morfiny (wzrost jej stężenia w surowicy po podaniu określonej dawki), prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia przepływu wątrobowego krwi. U chorych z nieprawidłową czynnością nerek upośledzona jest nerkowa eliminacja metabolitów morfiny, a okres półtrwania M6G trzykrotnie się wydłuża. Dlatego chorzy z nieprawidłową czynnością nerek są bardziej narażeni na wystąpienie działań niepożądanych morfiny i wymagają ścisłego monitorowania, redukcji stosowanych dawek, wydłużenia czasu między kolejnymi dawkami, zmiany drogi podawania morfiny z doustnej na podskórną lub – najlepiej – zamiany morfiny na inny opioid. Nie powinno się jej łączyć z diklofenakiem i aceklofenakiem, ponieważ upośledzają jej metabolizm (ryzyko depresji oddechowej). Morfina skutecznie uśmierza ból, zwłaszcza o tępym charakterze, natomiast jest mniej skuteczna w bólu nagłym, przeszywającym. Wywołuje dobry nastrój, euforię (rzadziej dysforię), obniża zdolność koncentracji i zwalnia procesy myślowe. Działa depresyjnie na ośrodek oddechowy – zmniejsza częstość oddychania (do bezdechu włącznie), powoduje także depresję ośrodka kaszlu oraz pobudza jądra parasympatyczne nerwu okoruchowego, co powoduje zwężenie źrenic (źrenice szpilkowate). Pobudza także strefę chemoreceptorową pnia mózgu, czego następstwem są nudności i wymioty obserwowane szczególnie często w początkowym okresie terapii morfiną. Może uwalniać histaminę, dlatego czasami po jej zastosowaniu występuje świąd skóry. Wzmaga napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz osłabia perystaltykę jelit, co prowadzi do zaparć, zwiększa także napięcie zwieracza pęcherza moczowego. Morfinę podaje się zarówno drogą doustną, jak i parenteralnie. Jej wchłanianie z przewodu pokarmowego jest istotnie niższe oraz zmienne, w zależności od stosowanego preparatu. W związku z tym dla uzyskania efektu przeciwbólowego takiego jak w przypadku parenteralnego podawania leku dawki przyjmowane drogą doustną muszą być dwa – trzy razy wyższe. Należy pamiętać, że ból jest naturalnym antagonistą objawów niepożądanych (takich jak zaburzenia świadomości, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie rytmu oddechowego do bezdechu włącznie) i do pewnego stopnia tłumi symptomy przedawkowania. Łączne podawanie morfiny z benzodwuazepinami lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN zwiększa ryzyko wystąpienia głębokiej sedacji, hipotonii, delirium, a także depresji ośrodka oddechowego. Ryzyko mioklonii wzrasta podczas łącznego stosowania morfiny z fenotiazynami, NLPZ i lekami przeciwdepresyjnymi. Morfina podawana jest doustnie w preparatach o natychmiastowym uwalnianiu (roztworze, tabletkach) zazwyczaj w dawce początkowej 2,5-5-10 mg, co 4 godziny lub w preparacie o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce początkowej 10-20-30 mg, co 12 godzin. Jest także stosowana parenteralnie: podskórnie, dożylnie lub okołordzeniowo (zewnątrzoponowo, podpajęczynówkowo). Może być ponadto aplikowana miejscowo, najlepiej w postaci żelu, m.in. na trudno gojące się rany, zmiany troficzne, albo w postaci płukanek u chorych z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej po napromienianiu nowotworów głowy i szyi. Jest opioidem z wyboru w leczeniu bólu z towarzyszącą dusznością u chorych na nowotwór.

Fentanyl

Fentanyl jest czystym agonistą receptora opioidowego µ, który jako pierwszy z opioidów został zastosowany do leczenia bólu w postaci transdermalnej. Dzięki małej masie cząsteczkowej oraz wysokiej lipofilności fentanyl łatwo przechodzi przez skórę i z krwiobiegu szybko przedostaje się przez barierę krew-mózg do OUN, gdzie łączy się z receptorami opioidowymi µ. Jest metabolizowany przy udziale cytochromu CYP3A4 głównie do nieaktywnego norfentanylu, a następnie wydalany z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów i w 7–10 proc. w postaci niezmienionej. Ze względu na metabolizm fentanylu należy pamiętać, że CYP3A4 jest enzymem odpowiedzialnym za metabolizm ponad połowy wszystkich stosowanych leków, a wiele z nich przez hamowanie lub aktywację CYP3A4 może wpływać na metabolizm fentanylu i ostateczny efekt po jego zastosowaniu. Do inhibitorów CYP3A4 zaliczamy m.in.: ciprofloksacynę, erytromycynę, flukonazol, ketokonazol, midazolam, omeprazol, fluoksetynę, paroksetynę. Ich łączne zastosowanie z fentanylem przez zahamowanie jego metabolizmu może prowadzić do wzrostu stężenia fentanylu we krwi i wystąpienia działań niepożądanych. Z kolei dodanie do fentanylu leku indukującego CYP3A4, takiego jak: karbamazepina, fenobarbital, deksametazon, fenytoina lub ryfampicyna, bywa przyczyną gorszego efektu przeciwbólowego w następstwie przyspieszenia przemiany fentanylu w nieaktywne metabolity. Trzeba pamiętać, że modyfikacja farmakokinetyki fentanylu przez inne, stosowane równolegle leki jest szczególnie ważna w przypadku stosowania preparatów przezśluzówkowych tego leku, ze względu na szybki wzrost stężenia fentanylu we krwi. Przy braku adaptacji ośrodka oddechowego może bowiem być przyczyną zagrażających życiu powikłań, zwłaszcza depresji oddechowej. Fentanyl jest dość dobrze tolerowany przez pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i nerek. U chorych z wyrównaną niewydolnością wątroby i nerek nie obserwuje się istotnego wydłużenia okresu półtrwania fentanylu, natomiast w ciężkiej niewydolności nerek okres ten ulega dwukrotnemu wydłużeniu. Należy podkreślić, że chorzy z upośledzoną czynnością wątroby i nerek leczeni fentanylem wymagają dokładnego nadzoru i monitorowania bezpieczeństwa terapii z uwagi na ryzyko stopniowej kumulacji leku. Fentanyl podawany przezskórnie z rezerwuaru w tkance podskórnej uwalnia się równomiernie do układu krążenia, co zapewnia utrzymanie stałego stężenia leku w surowicy krwi i stabilnego poziomu analgezji. Jest on pozbawiony działania obwodowego, odpowiedzialnego za niekorzystny wpływ zwiększający napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego, czym tłumaczy się mniejsze działanie zapierające i prowymiotne fentanylu niż morfiny. W stosunku do morfiny fentanyl wykazuje znacznie mniej nasilone działanie sedacyjne i w niewielkim stopniu uwalnia histaminę. Ze stosowaniem fentanylu związane jest ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Uważa się, że podawanie fentanylu w formie przezskórnej zapewnia stałe stężenie leku w surowicy krwi, co pozwala na uzyskanie stabilnego poziomu analgezji, przyczynia się także do zmniejszenia częstości występowania bólów przebijających (nawet o około 20 proc.). W sprzedaży są plastry uwalniające 12,5, 25, 50, 75 i 100 µg fentanylu na godzinę. Czas działania plastra – trzy doby. Fentanyl w postaci tabletek podpoliczkowych oraz preparatu donosowego stosowany jest w leczeniu bólów przebijających u chorych na nowotwory leczonych opioidami. Ze względu na szybki początek działania preparaty te spełniają kryteria leku właściwego do leczenia bólu przebijającego. Dostępne są tabletki zawierające 100, 200, 400, 600 i 800 µg fentanylu. ■

Autorka nie zgłasza konfliktu interesów związanego z prezentowanymi w artykule zagadnieniami.

Piśmiennictwo u autorki.

Forum dyskusyjne - napisz komentarz

Musisz się zalogować, aby móc dodać komentarz.

Archiwum

Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie im. prof. Jana Nielubowicza